no-img
سیستم همکاری در خرید و فروش فایل نگزاوار

بررسي ايزومري در اكسيم حاصل از 2- (4- ترسيوبوتيل - 1- سيكلوهگزنيل)-

help

سوالی دارید؟09369254329

سیستم همکاری در خرید و فروش فایل نگزاوار
بهترین ها از دید دانش آموزان
آشنایی با سیستم خرید،فروش و بازاریابی نِگزاوار

گزارش خرابی لینک
اطلاعات را وارد کنید .

ادامه مطلب

بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از ۲- (۴- ترسیوبوتیل – ۱- سیکلوهگزنیل)- ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون– اکسیم‌ها و کاربرد آنها – اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره – اکسیم با کاربرد علف‌کش- شیمی درمانی بیماری‌های قارچی – روش خالص سازی کتون سنتز شده
zip
اردیبهشت ۱۶, ۱۳۹۶

بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از ۲- (۴- ترسیوبوتیل – ۱- سیکلوهگزنیل)- ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون– اکسیم‌ها و کاربرد آنها – اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره – اکسیم با کاربرد علف‌کش- شیمی درمانی بیماری‌های قارچی – روش خالص سازی کتون سنتز شده


بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از ۲- (۴- ترسیوبوتیل - ۱- سیکلوهگزنیل)- ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون-- اکسیم‌ها و کاربرد آنها - اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره - اکسیم با کاربرد علف‌کش- شیمی درمانی بیماری‌های قارچی - روش خالص سازی کتون سنتز شده

پایان‌نامه:

جهت دریافت درجه دکتری داروسازی در  ۱۷۰  صفحه

[tabgroup][tab title=”فهرست/ چکیده ” icon=”fa-pencil-square-o”]فهرست مطالب

عنوان

صفحه

خلاصه فارسی

مقدمه………………………….. ۱

فصل اول: کلیات

۱-۱- اکسیم‌ها و کاربرد آنها……………… ۲

۱-۱-۱- اثر اکسیم به عنوان آنتی دوت………. ۴

الف) ساختار شیمیائی و ویژگی اکسیم‌ها……… ۱۱

ب) فارماکوکینتیک اکسیم‌ها……………….. ۱۴

ج) سمیت اکسیم‌ها……………………….. ۱۵

د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In- Vitro……… 17

هـ) خاصیت احیاکنندگی در In-Vivo…………… 20

و) اثربخشی درمانی اکسیم‌ها………………. ۲۵

ز) توصیه‌های بالینی…………………….. ۳۰

۱-۱-۲- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره   ۳۲

الف) مکانیزم عمل آفت کش‌های ارگانو فسفره….. ۳۲

ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره  ۳۴

ج) درمان مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره.. ۳۷

۱-۱-۳- اکسیم با کاربرد علف‌کش……………. ۳۸

۱-۱-۴- اثر ضد قارچی اکسیم‌ها…………….. ۳۹

الف) معرفی قارچ‌ها……………………… ۳۹

ب) شیمی درمانی بیماری‌های قارچی………….. ۴۱

ج) آزول‌های ضد قارچ…………………….. ۴۳

د) فارماکوفور آزول‌های ضد قارچی………….. ۴۴

هـ) مکانیزم اثر آزول‌ها…………………. ۴۸

و) طراحی آزول‌های جدید ضد قارچ  (آنالوگ های اکسی کونازول) ۵۱

۱-۱-۵- اثر اکسیم در درمان بیماری انگلی لشمانیوز ۵۵

۱-۱-۶- ترکیبات آنتی‌بیوتیک با ساختار اکسیم… ۵۷

الف) تعریف آنتی‌بیوتیک‌ها………………… ۵۷

ب) منابع آنتی‌بیوتیک‌ها………………….. ۶۰

ج) مکانیزم اثر آنتی‌بیوتیک‌ها…………….. ۶۰

د) آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام………………. ۶۳

۱-۱-۷- اثر اکسیم در درمان بیماری آلزایمر…. ۶۷

الف) علت‌شناسی بیماری آلزایمر……………. ۶۸

ب) درمان بیماری آلزایمر………………… ۶۸

۱-۱-۸- مشتقات اکسیم با خاصیت ضد تشنج…….. ۷۰

الف) فیزیوپاتولوژی صرع……………… ۷۲

ب)اتیولوژی صرع………………………… ۷۴

ج) دارو درمانی صرع…………………….. ۷۵

۱-۱-۹- مشتقات اکسیم با خاصیت مهار کنندگی پمپ سدیم ـ پتاسیم   ۷۸

۱-۱-۱۰- اکسیم با خاصیت مهارکنندگی آنزیم Cytp450 79

فصل دوم: بخش نظری

۲-۱- تلاش برای سنتز ۲-(۴-ترسیوبوتیل-۱- سیکلوهگزنیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون. ۸۱

۲-۱-۱- روش سنتز ۲-(۴- ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی ۸۲

۲-۱-۲- روش سنتز ۲-(۴- ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی با حلال تولوئن۸۲

۲-۱-۳- روش سنتز ۲-(۴- ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی  ۸۳

۲-۱-۴- روش خالص سازی کتون سنتز شده…….. ۸۴

الف) انتخاب حلال……………………….. ۸۵

ب) انحلال……………………………… ۸۶

ج) صاف کردن محلول داغ………………….. ۸۷

د) تبلور……………………………… ۸۷

هـ) صاف کردن………………………….. ۸۸

و) خشک کردن بلور‌ها…………………….. ۸۹

۲-۲- تلاش برای سنتز اکسیم از ۲-(۴- ترسیوبوتیل-۱- سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون………………… ۹۰

۳-۱- روش سنتز ۲-(۴- ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی…….. ۹۱

۳-۲- عمل جداسازی کتون مورد نظر توسط کریستال‌گیری مجدد ۹۲

۳-۳- طیف‌های کتون سنتز شده……………. ۹۵

۳-۴- بررسی و نتیجه گیری…………….. ۱۰۶

۳-۵- تلاش برای سنتز اکسیم از کتون ساخته شده در مرحله ۳-۱- ۱۰۷

۳-۶- عمل جداسازی اکسیم مورد نظر توسط کریستال‌گیری مجدد    ۱۰۸

۳-۷- طیف‌های اکسیم سنتز شده……………… ۱۱۰

۳-۸- بررسی و نیتجه‌گیری…………………. ۱۱۵

خلاصه انگلیسی………………………….. ۱۱۶

منابع………………………………… ۱۱۷

 

خلاصه فارسی:

هدف از انجام این پایان‌نامه سنتز اکسیم از ۲ـ (۴ـ  ترسیوبوتیل ـ ۱- سیکلوهگزنیل)- ۴ـ ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون و بررسی ایزومری‌های اکسیم تهیه شده می‌باشد.

با توجه به اهمیت اکسیم‌ها در بسیاری از داروها و ترکیبات درمانی از جمله آنتی دوت سموم ارگانو فسفره و داروهای آنتی نئوپلاستیک، علف‌کش‌ها، ضد قارچ‌ها و قارچ‌کش‌ها و … مبادرت به سنتز این واحدها نمودم.

ابتدا ۴ـ ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون را در حضور (%۴۰) KOH و اتانول رفلاکس نموده، سپس از حاصل بدست آمده در حضور هیدروکسیل آمین و هیدروکلراید و سدیم استات، اکسیم مربوطه بدست آمد.

تمامی موارد توسط طیف‌سنجی IR، NMR . H، NMR . C13 مورد بررسی قرار گرفتند. و ایزومری اکسیم حاصله مورد بررسی قرار گرفت.

[/tab][tab title=”مقدمه ” icon=”fa-pencil “]با پیدایش شیمی داروئی با تلفیق شیمی آلی سنتیتک، جنبه‌های فارماکلوژیک و اهداف بالینی به تحولی شگرف در علم داروسازی منتهی شد. تهیه ترکیبات رهبر توسط علم شیمی و تطبیق آن با مقاصد درمانی بوسیله مطالعات بالینی مسیر تحقیقات را به سمت تولید دسته‌های داروئی جدید سوق داده است. بی‌شک موفقیت علم پزشکی در سال‌های اخیر تا حد زیادی مرهون این کشفیات است. البته پیشرفت در این زمینه به دور از مشکلات نبوده و عدم هماهنگی واحدهای مختلف از جمله «بالینی» در پذیرش و استفاده از داروهای جدید و یا بهره‌مند نبودن از روش‌های کنترل‌ شده موانعی بر سر راه تحقیقات به حساب می‌آمدند.

پزشکی امروز جهت بکارگیری روش‌های مطلوب به داروهائی با طیف اثر انتخابی‌تر و  عوارض جانبی کمتر نیازمند است و این امر به جز در سایه تلاش‌های متخصصان شیمی داروئی محقق نخواهد شد، روندی که در تمام طول تاریخ علی‌رغم معضلات محدودیت‌ها و موانع بیشمار به همت دانشمندانی فرزانه به بهترین نحو پیش رفته و در آینده نیز تداوم خواهد یافت.[/tab][/tabgroup]

[tabgroup][tab title=”قسمت هایی از متن (۱)”]

 کلیات:

۱-۱- اکسیم‌ها و کاربرد آنها:

اکسیم‌ها به نحو گستر‌ده‌ای در خالص‌سازی و شناسائی ترکیبات کربونیل‌دار استفاده می‌شوند. [۱].

همچنین گروه عاملی اکسیم، آمید و لاکتام با داشتن خواص داروئی و بیولوژیکی متفاوت، کاربردی وسیع در فرآیندهای

وش‌های مختلفی برای محافظت زدائی آنها گزارش شده است. [۵-۳ ]. اکسیم‌ها حد واسط‌های مهمی در شیمی آلی‌اند که در تهیه آمین‌ها [۶]، آمیدها [۷] یا لاکتام‌ها [۸] و شناسایی آلدئیدها و کتن‌ها [۱] بکار می‌روند.

همچنین، همانطور که گفته شد، عامل اکسیم و مشتقات آن در اغلب ترکیبات داروئی وجود دارند [۹].

اکسیم‌ها کاربردهای درمانی وسیعی دارند از جمله این کاربردها:

– به عنوان آنتی دوت مسمومیت با گازهای جنگی

– به عنوان آنتی دوت مسمومیت با سموم ارگانو فسفره

– به عنوان ضد قارچ

– به عنوان علف‌کش

– به عنوان ضد کرم

– و …

در این بخش سعی می‌گردد آثار فارماکولوژیک اکسیم‌ها و کاربردهای آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسی گردد.


۱-۱-۱- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت گازهای جنگی:

آسیب ناشی از مواد شیمیائی در عملیات نظامی برای اولین بار در جنگ جهانی اول (۱۹۱۸-۱۹۱۴) زمانی که گاز کلرین Chlorin Gase در یک باد ملایم از سیلندرهای بزرگ به محیط خارج انتشار یافت صورت گرفت. از آن پس مواد شیمیائی

بالاترین آسیب جنگی را در آن زمان ایجاد کرد [۱۰].

در اواخر جنگ جهانی دوم گازهای اعصاب یا Nerve Gases توسط آلمانی‌ها کشف گردیدند. به همین دلیل گازهای عصبی سارین، سومان و تابون را عوامل G – می‌نامند. در سال ۱۹۵۵ دسته

شدند.

اکثر این ترکیبات در حین آزمایشاتی که برای تهیه حشره‌کش‌های ارگانو فسفره صورت می‌گرفت سنتز شدند. در این قسمت مهمترین این ترکیبات را مورد مطالعه قرار می‌دهیم:

تابون GA:

تابون (TABUN) در اواخر جنگ جهانی دوم توسط آلمان‌ها ساخته شد و در پایان جنگ یکی از تأسیسات تولیدی آن بدست روس‌ها افتاد. قدرت تابون حدوداً نصف سارین و یک چهارم سومان است.

LD50  آن از راه خوراکی ۴۰۰ میلی‌گرم به ازای هر فرد، از طریق جلدی ۱۰۰۰ میلی‌گرم، Lct50 (از راه تنفس) آن ۴۰۰ میلی‌گرم در دقیقه در مترمکعب می‌باشد.

۲ هفته، در  (هوای آفتابی توام با نسیم) از ۱ تا ۳ روز و در  (هوای مرطوب توام با باد) ۱۵ دقیقه تا ۱۶ ساعت می‌باشد.

شکل ۱-۱- ساختمان گاز جنگی تابون

اگر چه قدرت اثر تابون به اندازه عوامل سمی دیگر نیست. لیکن بعلت پایداری نسبتاً زیاد در صحنه عملیات از

می‌شود. همچنین بر اثر ترکیب آن با محلول‌های رفع آلودگی حاوی کلر، ترکیب شدیداً سمی کلرید سیانوژن تولید می‌شود [۱۱].

سارین GB:

این ترکیب (SARIN) ظاهراً یکی از مهم‌ترین عوامل رده G از گازهای عصبی می‌باشد. در صورت خالص بودن، مایع بی‌رنگی است که در درجه حرارت‌های عادی

مواد حاصل از هیدرولیز عموماً غیر سمی هستند.

عمل هیدرولیز در PH بین ۴ تا ۷ که معمولاً PH محلو‌ل‌های رفع آلودگی در

از چنین محلول‌هایی را بی‌فایده می‌سازد.

LD50 این عامل از طریق خوراکی ۱۰ میلی‌گرم، از طریق پوستی ۱۵۰۰ میلی‌گرم به ازاء هر فرد و Lct50 آن ۱۰۰ میلی‌گرم در دقیقه در متر مکعب می‌باشد.

 

 

 

 

 

 

 

شکل ۱-۲- ساختمان گاز جنگی سارین

سارین که تقریباً به همان سرعت آب تبخیر می‌شود. از دیدگاه نظامی یک عامل ناپایدار محسوب می شود پایداری آن در هوای

(هوای آفتابی توام با نسیم) و در  (هوای مرطوب توام با باد) ۱۵ دقیقه تا ۴ ساعت می‌باشد.

خطر عمده سارین از طریق تنفسی است، بطوری که با زدن ماسک محافظت کامل ایجاد خواهد شد [۱۱].

سومان GD:

خصوصیات مهم سومان (SOMAN) اثر سریع و بسیار پایدار آن است که به علت مقاومتش در برابر فعال کننده‌های معمولی کولین استراز به سختی از بین می‌رود شایع شده که به دلیل همین خصوصیت روس‌ها سومان را بر گازهای عصبی دیگر ترجیح داده و آنرا بصورتی در آورده‌اند که بسیار پایدار و قابل استفاده بوسیله انواع جنگ افزارها می‌باشد.

 

 

 

شکل ۱-۳- ساختمان گاز جنگی سومان

این عامل نیز در حالت خالص بی‌رنگ بوده و بخار حاصل از آن بوی کافور دارد. سومان غلیظ و پایدار شده، در غرب VR-55 نامگذاری شده است که سمیت آن نسبت به تابون ۴۰ برابر و نسبت به سارین ۲۰ برابر می‌باشد و فقط ۱۵-۵ میلی‌گرم از آن کشنده می‌باشد.

LD50 سومان معمولی از طریق خوراکی ۱۰ میلی‌گرم، از طریق پوستی ۱۲۰۰  میلی‌گرم به ازای هر فرد، Lct50 آن ۷۰ میلی

:

این ترکیب اولین بار در سال۱۹۵۵ به منظور دستیابی به حشره‌کش‌های جدی تهیه گردید خواصی که باعث اهمیت VX از دیدگاه نظامی شده است. پایداری و قدرت نفوذ آن از طریق پوست می‌باشد.

 

 

 

 

 

شکل ۱-۴- ساختمان عامل VX

VX در درجه حرارت معمولی مایعی غیر فرار بوده و حلالیت آن در آب بین ۱ تا ۵ درصد است. عامل VX در مقایسه با سارین از خود مقاومت نشان می‌دهد  (حتی در محلول قلیائی) این ماده بعلت تبخیر تدریجی می‌تواند مدت‌ها منطقه

VX توسط دشمن انجام عملیات حفاظتی مشکل خواهد بود، چرا که زدن ماسک تنها نمی‌تواند از ایجاد مسمومیت حاد و کشنده توسط آن جلوگیری نماید.

برای محافظت کامل بایستی کلیه بدن با لباس‌های غیرقابل نفوذ پوشانده شود. LD50، VX از طریق خوراکی ۵ میلی‌گرم از طریق پوستی ۱۰

در مترمکعب می‌باشد. پایداری در  از ۱ تا ۱۶ هفته و در  از ۳ تا ۲۱ روز و در  از ۱ تا ۱۶ هفته می‌باشد.

Nerve Agent‌ها که در ارتش به عنوان جنگ افزارهای شیمیائی به کار می‌روند، این ترکیبات مهار کننده قوی آنزیم استیل کولین

ارگانو فسفره‌ای که تحت عنوان Nerve Agent‌ها از آنها یاد می‌شود مثل ‌سومان، تابون، سارین و VX و … بسیار سمی بوده و یکی از خطرناکترین جنگ افزارهای شیمیائی محسوب می‌شوند. قوانین کنوانسیون سلاح‌های شیمیائی، ساخت، گسترش، نگهداری و استفاده از این ترکیبات را ممنوع اعلام کرده است. ولی علی‌رغم آن جهان با گسترش سریع این عوامل روبرو شده است. این موضوع تهدیدی برای ارتشیان و توده مردم به شمار می‌رود.

شناخت مکانیزم پایه سمیت ترکیبات ارگانو فسفره منجر به ساخت ترکیبات درمانی فارماکولوژیک شده است. درمان استاندارد و رایج این گونه سمومیت‌ها شامل استفاده از یک آنتاگونیست گیرنده‌های موسکارینی برای بلاک تحریک بیش از حد گیرنده‌های کولیزژیک توسط استیل کولین و همچنین استفاده از یک اکسیم برای احیای آنزیم مهار شده است. کارهای آزمایشگاهی زیادی برای شناخت کینتیک و فارماکودینامیکی ترکیبات متنوعی از اکسیم‌ها که به عنوان آنتی دوت مطرح هستند انجام شده است. [۱۲]

خواص فیزیکی و شیمیائی عوامل عصبی:

عوامل عصبی رده G با اینکه در حالت عادی مایع می‌باشند ولی فراریت نسبتاً زیادشان باعث می‌شود که قابلیت انتشار به شکل گازها را داشته باشند. این مواد عموماً بی‌رنگ و بی‌بو بوده و یا تقریباً چنین حالتی دارند. و نه تنها از راه تنفس و چشم بلکه از طریق پوست و مجاری ترشحی و غیره … نیز جذب می‌شوند و در محل جذب یا دیگر قسمت‌های بدن ایجاد تحریک و یا حس دیگری نمی‌کنند.

عوامل رده V نیز عموماً مایعاتی بی‌رنگ و بی‌بو هستند ولی برخلاف عوامل G  در شرایط عادی قابلیت تبخیر شدن ندارند با این وجود آنها را می‌توان به شکل مایع و یا آئروسل (اسپری) در آورد که در این حالت در غلظت‌های کمتر از عوامل G از طریق تنفسی و پوست تلفات مشابهی را ایجاد می‌کنند.

بعضی از خواص فیزیکی عوامل عصبی در جدول زیر نشان داده شده است.

 

متن کامل در نسخه قابل خرید موجود است.[/tab][tab title=”قسمت هایی از متن (۲)”]

اتی که جزء اکسیم‌ها (RCH=N-OH) هستند به نیتروژن کواترنر حلقه پریدینیوم متصل شده و آنزیم مهار شده را با دفسفریلاسیون جایگاه فعال آن احیا می‌کنند.

نیتروژن کواترنز مولکول آنتی دوت را بوسیله واکنش با یک سایت آنیونیک به مکان مناسب در جایگاه فعال آنزیم هدایت می‌کند.

احیای آنزیم با حمله نوکلئوفیل اکسیم به فسفر شروع شده و یک ترکیب

Oxime- Phosphnate  از جایگاه  فعال آنزیم جدا می‌شود.

جایگاه استری احیا شده مجدداً قادر خواهد بود به استیل کولین متصل شده و آن را بشکند. چندین نوع اکسیم بالقوه به

در تعداد حلقه‌های پریدینیوم و جایگاه گروه اکسیم در حلقه‌ تفاوت دارند. مهم‌ترین اکسیم عبارتند از:

پیرالیدوکسیم(۲- Pyridinum aldoxime-N-methyl chlorde)
اوبیدوکسیم(bis-/4 pyridinium aldoxime-N-methyl/etther dichoride)
متوکسیم(N,N-methylen/4-pyridinium aldoxime/dichloride)
(۴- amino car bonyl-pyridinium-1- methyle-neoxy–(hydroxy iminomethyl) — methyl pyridinium dichloride monoy drate).

 

 

 

 

 

پایداری اکسیم در محلول‌های آبی یک ویژگی شیمیائی بسیار مهم است، زیرا در کاربردهای درمانی باید از پیش آماده و نگهداری شوند. پیرالیدوکسیم و

دار بوده و باید به صورت پودر‌های لیوفلیزه نگهداری شوند. این اکسیم‌ها به سرعت در محیط آبی تجزیه می‌شوند. نیمه عمر تجزیه ۱ mM از محلول هر یکی از این H – اکسیم‌ها در حدود ۱۲ ساعت است [۱۱].

ب) فارماکوکینتیک اکسیم‌ها:

با توجه به اطلاعات تجربی اولیه غلظت پلاسمائی لازم برای مقابله با اثرات سمی ترکیبات ارگانو فسفره در  Invivo که شامل بلاک نروماسکولار، برادی کاردی، هایپوتانسیون، نقصان تنفسی،  تعیین شده بود. پس از آن این رقم به عنوان حداقل غلظت بسیاری از

آنها در نظر گرفته شد.

تزریق عضلانی پیرالیدوکسیم به داوطلبان انسان با دوز  در زمان ۵ تا ۱۰ دقیقه غلظت پلاسمائی  را ایجاد کرد و به مدت ۵۰ تا ۵۵ دقیقه سطوح بالاتر از این آستانه را حفظ نمود.

تزریق عضلانی HI-6 با مقادیر ۲۵۰ یا ۵۰۰ میلی گرم در عرض ۴ تا ۶ دقیقه غلظت پلاسمائی  را ایجاد کرده و به ترتیب ۱۲۵ و ۲۰۰ دقیقه این غلظت را حفظ کردند.

به طور مشابه

شیلوف و کلمنت نشان داده‌اند که غلظت پلاسمائی  از HI-6 یا غلظت   از پیرالیدوکسیم (‍Pralidoxime) می‌تواند ۵۰ درصد رت‌ها را در مقابل دوز سه برابر LD50 سارین، بعد از تزریق آتروپین محافظت کند.

از طرف دیگر غلظت پلاسمائی  از اوبیدوکسیم برای ایجاد اثرات مشابه لازم است. به همین دلیل غلظت پلاسمائی  که در سال ۱۹۶۱ به عنوان دوز آستانه در نظر گرفته شده نمی‌تواند برای تمامی اکسیم‌ها دقیق باشد و باید از نو محاسبه گردد [۱۱].

ج) سمیت اکسیم‌ها:

اطلاعات دقیق در مورد خاصیت کشندگی اکسیم‌ها در جدول ۱ خلاصه شده است. برای موش، LD50  (وریدی) پیرالیدوکسیم و HI-6  برابر است و بیشتر از دوز اوبیدوکسیم می‌باشد. در تزریق عضلانی نیز چنین ارتباطی وجود دارد و همگی آنها کمتر از LD50 متوکسیم هستند. به همین دلیل به نظر می‌رسد متوکسیم کمترین سمیت (بیشترین LD50) را داشته باشد. پس از آن به ترتیب پیرالیدوکسیم، HI-6 در نهایت اوبیدوکسیم با بیشترین سمیت قرار دارند.

در رت LD50  (وریدی) پیرالیدوکسیم کمی بیش از اوبیدوکسیم است. در تزریق عضلانی نیز چنین ارتباطی وجود داشته و کمتر از LD50 معادل از متوکسیم، HI-6 و HLO-7 است. به همین دلیل می‌توان نتیجه گرفت متوکسیم، HI-6 و HLO-7 سمیت کمتری نسبت به

دوکسیم‌های پیریدینی که در اکسیم‌های رایج وجود دارد، می‌باشد. در نتیجه مرگ در اثر فلج تنفسی در مسمومیت با اکسیم‌ها بسیار متحمل است.

 

 

 
جدول ۱-۱- خاصیت کشندگی اکسیم‌ها

د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In-vitro:

عموماً تأثیرات احیا کنندگی یک اکسیم با حمله نوکلئوفیل جزء اکسیمی که در حلقه پریدنیوم وجود دارد و افینیتی آن به آنزیم مهار شده مشخص می‌شود. گرچه اکسیم‌ها از نظر جایگاه گروه اکسیم در حلقه پریدنیوم با یکدیگر تفاوت دارند ولی خاصیت احیا‌کنندگی آنهابا هم قابل مقایسه است. زیرا ساختار اولیه آنها بسیار مشابه می‌باشد. افینیتی اکسیم‌ها به آنزیم تنها با ثابت تفکیک آنزیم ـ ترکیب اکسیمی Kdis مشخص می‌شود. هر چه Kids بیشتر باشد

تفکیک آنزیم مهار شده ـ ترکیب اکسیمی KR بستگی دارد. هر چه KR  بیشتر باشد افینیتی ترکیب به آنزیم مهار شده کمتر است.
افینیتی با فاکتورهای فیزیکو شیمیائی مختلفی تعریف می‌شود، مثل سازگاری استری، تأثیرات الکترواستاتیک واکنش‌های هیدروفوبیک، شکل و اندازه و گروه های عامل مولکول. توانائی اکسیم‌ها در احیای آنزیم مهار شده در Invitro با پارامترهای کینتیکی که در جدول ۱-۲- به صورت خلاصه آورده شده، تعیین می‌شود.

جدول۱-۲-

در احیای آنزیم مهار شده

 

 

 

اکسیم‌ها بر اساس افینیتی به آنزیم تنها و آنزیم فسفونیله شده (KR, Kdis) و توانائی احیای آنزیم مهار شده به دو گروه تقسیم می‌شوند که ثابت سرعت احیای آنزیم مهار شده و تنها به ترتیب درجه یک و درجه دو خواهد بود.( و( Krو هرچه این ثابت سرعت بیشتر شود، سرعت احیای آنزیم مهار شده توسط اکسیم بیشتر خواهد بود. پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم افینیتی کمی به آنزیم تنها و آنزیم فسفونیله شده دارند. در حالی که H- اکسیم‌ها افینیتی بسیار بیشتری از خود نشان می‌دهند. این موضوع به قدرت اکسیم‌ها در احیای آنزیم مهار شده در In-Vitro

ر شده با سومان چه در سیستم‌ عصبی محیطی و چه در سیستم عصبی مرکزی از خود نشان می‌دهد.

H- اکسیم‌ها به طور چشمگیری تأثیرات بیشتری در این زمینه دارند

گرچه میزان احیاکنندگی آنها در

ند H- اکسیم‌ها در مسمومیت با سومان از BBB در مقادیر کافی برای ایجاد اثرات فیزیولوژیک و بیوشیمیائی عبور می‌کند.

 

 

متن کامل در نسخه قابل خرید موجود است.[/tab][tab title=”قسمت هایی از متن (۳)”]

(نمودار ۱-۱-)

پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در مورد مسمومیت با GF در in-vivo بسیار ضعیف هستند

ولی H- اکسیم‌ها در این مورد خوب عمل می‌کنند. کارائی متوکسیم در این زمینه در

in-vivo به خوبی اثراتش در in-vitro نیست. این موضوع نشان می‌دهد کارائی درمانی صرفاً به افینیتی اکسیم‌ به آنزیم مهار شده بستگی ندارد و سایر عوامل مثل فارماکوکینتیک ممکن است نقش مهمی بازی کند.

(نمودار ۱-۲-)

توانائی پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم و متوکسیم برای احیاء آنزیم مهار شده توسط سارین در دیافراگم و مغز رت نسبتاً پایین است. متوکسیم اثرات بهتری در in -vivo نسبت به

in-vitro در مورد سمیت با سارین از خود نشان می‌دهد . H- اکسیم‌ها در سمیت با سارین بخصوص در دیافراگم بسیار خوب
و) اثربخشی درمانی اکسیم‌ها:

اثربخشی درمان اکسیم‌ها معمولاً با نسبت حفاظتی LD50 ترکیبات ارگانو فسفره در حیوان دریافت کننده درمان در مقایسه با LD50 در حیوان محافظت نشده تعیین می‌شود. بیشتر اطلاعات بدست آمده از

انی نظامی پذیرفته شده است و اثرات بهتری نسبت به استفاده جداگانه هر یک از این ترکیبات دارد.

تابون در برابر اثرات حفاظتی اکسیم‌ها در بسیاری از گونه ها از خود مقاومت نشان می‌دهد. اوبیدوکسیم نسبت به

نیست.

این اطلاعات منتشر شده نشان می دهند که ترکیب داروهای آنتی کولینرژیک با اکسیم‌های رایج (پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم) و یا H ـ اکسیم‌ها (HI-6) به میزان کافی در کاهش سمیت ناشی از تابون مؤثر نیست.

معکوس کردن اثرات زیان‌آور تابون بسیار دشوار است و این به علت وجود زوج الکترون آزادی است که روی نیتروژن آمیدی قرار دارد که حملات نوکلئوفیلیک اکسیم‌ها را تقریباً غیرممکن می‌سازد. افیکیسی اکسیم‌ها در مقابل سارین که از کارهای تجربی بدست آمده وابسته به گونه حیوان است. بیشتر تحقیقات نشان می دهند. پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در این زمینه اثرات متوسط و قابل مقایسه‌ای در موش و رت و اثرات نسبتاً بالائی در خوکچه هندی دارند. HI-6 بسیار بیشتر از پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در موش و رت مؤثر است ولی در خوکچه هندی اثرات کمتری دارد. ترکیب HI-6 به اضافه آتروپین نسبت به سومان صرفنظر از گونه حیوان به طور قابل ملاحظه‌ای مؤثر است.

پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در پستانداران قدرت محافظت کنندگی در برابر سمیت با دوز‌های فوق کشنده سومان را ندارند. سومان یکی از گازهای جنگی بسیار مقاوم به درمان‌های آنتی دوتی است زیرا در بدن به آهستگی آزاد شده و آنزیم استیل کولین استراز فسفونیله شده به سرعت دچار aging می‌شود. این aging   سریع اثرات احیاکنندگی اکسیم‌ها را خنثی کند.

Vx به اثرات درمانی تمامی اکسیم‌ها جواب می‌دهد. ترکیبات حاوی آتروپین و پیرالیدوسیم، اوبیدوکسیم یا HI-6 همگی به شدت در مقابل Vx در رت و به خوبی در موش مؤثر هستند.

پیرالیدوکسیم در خوکچه هندی قویاً علیه Vx مؤثر است.

 

 
جدول ۱-۴- درمان مسمومیت با گاز‌های جنگی با اکسیم و

درمانی مشکلی را ایجاد می‌کنند. در حالی که سایر گازها مثل Vx به درمان های رایج آنتی دوت به خوبی جواب می‌دهند. سایر عوامل عبارتند از: راه تجویز آنتی دوت و راه ورود گاز‌های جنگی و زمان شروع درمان.

نتایج بدست آمده در

دوت‌‌های امیدوار کننده‌ای در مورد گازهای جنگی هستند. زیرا قادر به حفاظت از حیوانات آزمایشگاهی در مقابل اثرات سمی بود

و پس از دوزهای فوق کشنده جان حیوان را نجات می‌دهند. این ترکیبات از پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم به ویژه در مورد مسمومیت با سومان مؤثرتر هستند.

ز) توصیه‌های بالینی:

در صورت مواجهه با ترکیبات جنگی ارگانو فسفره و پس از مشاهده اولین علائم مسمومیت باید درمان با آتروپین، اکسیم و دیازپام از طریق تزریق داخل عضلانی با سرنگ‌های از قبل پر شده انجام شود. سه نوع اکسیم در اختیار هستند:

پیرالیدوکسیم به صورت املاح متان سولفونات، متیل سولفات و کلراید. اوبیدوکسیم کلراید و HI-6 کلراید.

قربانیانی که پس  از دریافت

و احیای آنزیم مهار شده نیاز دارند.

مهمترین راه برای دستیابی به یک سطح خونی پایدار از اکسیم‌ها هنوز قابل بحث است. طرح‌هائی در مورد استفاده از دوزهای بولوس از اکسیم‌ها با تزریق داخل وریدی در جبهه جنگ تنها راه کاربردی است.

گرچه در بعضی موارد حساس از طریق داخل عضلانی نیز می‌توان دارو را تجویز کرد. روش دیگر برای تجویز اکسیم‌ها انفوزیون پیوسته داخل وریدی است.

پیشنهاد شده است که در غیاب بهبودی بالینی، تجویز اکسیم‌ها بیشتر از ۲۴-۴۸ ساعت دیگر قادر به احیای آنزیم نخواهد بود.

پس از مصرف اکسیم‌ها عوارض جانبی پدید می‌آید تزریق سریع داخل وریدی پیرالیدوکسیم باعث خواب آلودگی، سردرد، اختلال بینائی،

لاسیون و ضعف عضلانی می‌شود.

اوبیدوکسیم باعث کاهش فشار خون، احساس گرمی در صورت می‌شود. همچنین می‌تواند باعث ایجاد یک درد مبهم در محل تزریق عضلانی شود. به علاوه اختلال عملکرد کبد پس از چندین بار مصرف آن دیده شده است. HI-6 اثرات جانبی مشابهی ایجاد خواهد کرد [۱۱].

متن کامل در نسخه قابل خرید موجود است.[/tab][/tabgroup]

[tabgroup][tab title=”قسمت هایی از متن (۴)”]

– اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره:

بیش از صد ترکیب ارگانو فسفره در دنیا موجود است، طول مدت و شدت سمیت با این ترکیبات به نوع ترکیب و راه تماس با آن بستگی دارد.

الف)

انیدر از اسیدها حادی فسفر می‌باشند.

 

R1 و R2 معمولاً گروه‌های ساده الکیل یا آریل هستند که ممکن است به طور مستقیم به اتم فسفر متصل شوند یا از طریق O

.

گروه x به عنوان گروه ترک کننده در نظر گرفته می‌شود و می‌تواند از گروه‌های آلیفاتیک، آروماتیک یا هتروسیکلیک باشد که به فسفر متصل می‌شوند. اتم با پیوند دوگانه ممکن است گوگرد با اکسیژن باشد و به ترکیبات مرتبط به آنها به ترتیب فسفر و تیولات‌ها و فسفات‌ها گفته می‌شود. (Phosphates, Phosphoro Thioates). آنالوگ P=O در یک استر تیولات Thioate ester تحت عنوان Oxon نامیده می‌شود.

آفت‌ کش‌های ارگانو فسفره با استیل کولین استراز و با سایر استرازها مثل سودوکولین استراز وارد واکنش می‌شوند. در مرحله اول ترکیب ارگانو فسفره باید به شکل اکسون P=O باشد، ترکیبات

است یک یا چند روز پس از تماس با ترکیب ارگانو فسفره ایجاد شود [۱۳]vlآروماتیک آرو

.

بسیاری از آفت‌ کش‌های تیولات حاوی مقادیری از اکسون هستند که از طریق اکسیداسیون هوائی ایجاد می‌شود به همین دلیل تخمین زمان شروع علایم از روی فرمولاسیون دشوار است. پس از

پایدار میان ترکیب ارگانو فسفره و آنزیم می‌انجامد

شده و پروتئین آنزیم بستگی دارد. سرعت این واکنش از طریق افزودن عوامل نوکلئوفیلیک بیشتر می‌شود.

واکنش Ageing شامل جدا شدن یک یا چند پیوند در زنجیر R-O-P است که با از دست دادن R و تشکیل باقیمانده فسفونیک اسید که همچنان به پروتئین متصل است همراه می‌باشد. این واکنش Ageing نامیده می‌شود زیرا یک روند آهسته است و محصول آن به عوامل احیا کننده نوکلئوفیل پاسخ نمی‌دهد.

سرعت Ageing به عوامل مثل PH، دما و ساختار گروه R بستگی دارد. وقتی یک یا دو گروه الکیل از طریق گوگرد به جای اکسیژن به اتم فسفر متصل هستند. سرعت Ageing افزایش می‌یابد [۱۴]آ

.

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل ۲-۱- مکانیزم عمل آفت کش‌های ارگانو فسفره

ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره:

علائم مسمومیت با ترکیبات ارگانو فسفره ناشی از تجمع استیل کولین در سیناپس‌های عصبی است. تشخیص سریع و انجام اقدمات حمایتی و انتخاب آنتی‌ دوت مناسب می‌تواند کمی دشوار باشد.

گیرنده‌ها و یا سیناپس‌های کولینرژیک به دو گروه گیرنده‌های موسکارینی که با موسکارین تحریک می‌شوند و گیرنده‌های نیکوتینی که با نیکوتین تحریک می‌شوند. اهمیت این تقسیم‌بندی در این است که آتروپین فقط اثرات موسکارینی را آنتاگونیزه می‌کند و اکسیم برای معکوس

با آفت کش‌های ارگانو فسفره به صورت علائم موسکارینی، نیکوتینی و سیستم عصبی مرکزی و اثرات تأخیری می باشد.

علائم موسکارینی: شامل افزایش ترشحات برونش، افزایش تعرق و بزاق و اشک ریزش، میوز، انقباض برونش، کرامپ شکمی، برادی کاردی، افزایش ادرار.

علائم نیکوتینی: فاسیکولاسیون و انقباضات عضلات کوچک، ضعف پیش رونده عضلانی، فلج، در موارد شدید فلج دیافراگم و سایر عضلات تنفسی ممکن است رخ دهد. تاکیکاردی، معکوس کردن میوز و افزایش فشار خون نیز ممکن است مشاهده شود.

علائم سیستم عصبی مرکزی: سردرد، سرگیجه، لرزش، بی‌قراری، اضطراب، کانیفوژن، سایکوز، کما و دپریسون تنفسی.

در کودکان و دپرسیون CNS و هایپوتونیا بیش از علائم موسکارینی مشاهده شده در بالغین اهمیت دارد.

علائم فوق ممکن است در موارد مسمومیت خفیف دیده نشود.

ونتیلاتور جدا می‌شوند رخ می‌دهد این سندرم همراه با از دست رفتن ناگهانی توانائی تنفس و ضعف شدید عضلات تنفسی و گردن است. این سندرم پس از مسمومیت با ترکیبات شدیداً لیپوفیل مثل Fen Thion دیده شده است. اگر در مراحل اولیه باعث مرگ نشود. پس از چند روز انتوباسیون معمولاً فروکش می‌کند.

عوامل ایجاد کننده این سندرم:

۱- وجود طولانی مدت اکسون‌های مهاری در گردش خون فرد مسموم.

۲- مهار متعاقب آنزیم استیل کولین استراز که با درمان با اکسیم معکوس نشده.

۳- تحریک مدام نیکوتینی ـ

با Chlorpyriphos, Trichlorouate, isFenphos, Methamidophos, trichorphon, دیده می‌شود.

هیچ اقدام پیشگیری کننده‌ای تاکنون شناخته نشده است در موارد شدید عوارض ممکن است دائمی باشند [۱۳].


ج) درمان مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره:

درمان کلی مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره همانند اصول کلی درمان مسمومیت‌های حاد است.

اقدام‌های حمایتی، استفاده از اکسیژن در صورت لزوم و لوله گذاری انجام می‌شود. در صورتی که یک تا دو ساعت پس

از قی آورها خطرناک است زیرا احتمال ورود مایعات به نای وجود دارد. مصرف زغال فعال می‌تواند سودمند باشد.

آتروپین: به عنوان یک آنتی دوت فیزیولوژیک عمل نموده و به صورت رقابتی عملکرد استیل کولین را در گیرنده‌های موسکارینی بلاک می‌کند. همچنین تحریکات پاراسمپاتیک ناشی از استیل کولین استراز را معکوس کند.

اکسیم‌ها: به عنوان احیا کننده‌های آنزیم استیل کولین استراز مهار شده عمل می‌کند. این ترکیبات به ویژه در ایجاد عملکرد طبیعی دیافراگم که اثرات نیکوتینی توسط آتروبین آنتاگونیزه نمی‌شود، مؤثر است

از آنجائی که اکسیم‌ها

می‌شوند، می‌شود، دیازپام همچنین با بعضی از عوارض جانبی CNS مقابله می‌کند [۱۳].

-۱-۳- اکسیم‌ با کاربرد علف‌کش:

۱-۱-۴- اثر ضد قارچی اکسیم‌ها:

از دهه ۱۹۸۰ شیوع عفونت‌های قارچی فرصت طلب به دلیل افزایش بیماری‌های مرتبط با سیستم ایمنی مانند بیماری AIDS، موارد پیوند عضو و شیمی درمانی سرطان، رشد فزاینده‌ای یافته است [۱۵].

این افزایش شیوع عفونت‌های قارچی به همراه گسترش مقاومت نسبت به

قابل ملاحظه‌ای که دارند کمتر قابلیت مصرف سیستمیک دارند لذا مطالعه جهت کشف داروهای ضد قارچ جدید با طیف وسیع سمیت کمتر ضروری به نظر می‌رسد.

الف) معرفی قارچ‌ها:

قارچ‌ها میکروارگانیسم‌های هتروتروفی هستند که از جلبک‌ها به واسطه فقدان توانائی فتوسنتز و از پروتوزوئرها به واسطه نداشتن حرکت، داشتن دیواره سلولی کیتینی و سهولت تکثیر و کشت روی محیط‌های ساده و از باکتری‌ها به دلیل داشتن اندازه بزرگ، دارا بودن غشاء هسته و میتوکندری متمایز می‌شوند [۱۶].

قارچ عوامل شبیه گیاهی، غیر فتوسنتز کننده یوکاریوتی هستند که یا به صورت کلنی‌های حاوی تک سلول (مخمرها) رشد می‌کنند و یا به صورت رشته‌های چند سلولی (کپک‌ها) رشد می‌کنند. بسیاری از قارچ‌ها به صورت ساپروفیتی در خاک‌ها و یا روی اندام‌های گیاهان مرده زندگی می‌کنند. بدبختانه بعضی از گونه‌های آنها انگلی بوده و موجب آسیب محصولات می‌شوند. ولی تعداد کمتری از آنها موجب ایجاد بیماری‌هایی در انسان و حیوانات می‌شوند [۱۷].

به طور کلی عفونت‌های قارچی انسان را می‌توان به چهار گروه تقسیم کرد:

۱- مایکوزهای سیستمیک:

این نوع عفونت ابتدا روی ارگان‌های داخلی و احشاء اثر می‌گذارد و اغلب در بافت‌های مختلف گسترش می‌یابد این مایکوزها توسط قارچ‌های ساپروفیت موجود در خاک و با تنفس

زیر جلدی:

این نوع مایکوز‌ها به استخوان، پوست و بافت‌های زیر جلدی گسترش می‌یابند و ابتدا توسط قارچ‌هایی که در اثر تماس پوست با خاک‌های آلوده و با ورود خار یا تیغ وارد بدن می‌شوند، ایجاد می‌گردند. در ابتدای استقرار آنها مایل هستند که در بافت‌های زیر جلدی بمانند و اغلب به سختی تغییر شکل می‌دهند. برخی از بیماری‌های این گروه عبارتند از کرومومایکوزیس، اسپوروتریکوزیس.

۳- مایکوزهای جلدی:

مایکوزهای جلدی تنها به اپیدرم و ضمائم آن ( مو و ناخن‌ها) حمله می‌کنند و توسط قارچ‌هائی موسوم به درماتوفیت‌ها ایجاد می‌شوند و تحت عنوان درماتوفیتوزیس طبقه‌بندی می‌شوند. زخم‌های ناشی از این بیماری عموماً

متن کامل در نسخه قابل خریموجود است.[/tab][tab title=”قسمت هایی از متن (۵)”]

سطحی:

این نوع عفونت‌ها تنها مو و سطحی‌ترین لایه اپیدرم را تحت تأثیر قرار می‌دهند معمول‌ترین آنها تینه آورسیکالر است [۱۵].

گذشته از موارد ذکر شده، برخی کپک‌ها که باعث مسمومیت‌های غذایی غیر مسری می‌شوند، رشد ساپروفیتی داشته و تولیدتوکسین روی محصولات غذائی می‌کنند [۱۸].

ب) شیمی درمانی بیماری‌های قارچی:

به منظور درمان

. پس از آن در سال ۱۹۵۲ نیز اثرات ضد قارچی مشتقات بنزایمیدازول گزارش شده است. کلرو بنزایمیدازول اولین آزولی بود که کرم موضعی %۵ آن وارد بازار شد و روی بسیاری از قارچ‌ها و باکتری‌های گرم مثبت مؤثر بود اهمیت ایمیدازول‌های ضد قارچ سه ترکیب کلوتریمازول، میکونازول، اکونازول در سال ۱۹۶۹ مشخص گردید و با ارائه کتوکونازول در سال ۱۹۸۱ پیشرفت قابل ملاحظه‌ای پیدا کرد [۲۲].

با تعویض حلقه ایمیدازول به تریازول، آزول‌ها مزیت‌های بیشتری یافتند از جمله این که وجود حلقه تریازول باعث افزایش قطبیت و بهبود حالت و کاهش اتصال  به پروتئین‌های پلاسما می‌شود. علاوه بر این حلقه تریازول باعث افزایش مقاومت دارو در برابر متابولبسم می‌گردد و سرانجام اینکه وجود حلقه تریازول افزایش ویژگی و تمایل این داروها به سیستم‌های آنزیمی قارچ‌ها و بالا رفتن قدرت اثر آنها می‌شود [۲۳].

فلوکونازول، ایتراکونازول، ترکونازول، ساپروکونازول از جمله داروهای تریازولی هستند که امروزه جایگاه ویژه‌ای در درمان یافته‌اند و یک بررسی آماری نشان داده است که %۵۰ داروهای ضد قارچی از دسته آزول‌ها هستند [۲۳].


د) فارماکوفور آزول‌های ضد قارچ:

از جمله اولین ضرورات ساختمانی برای آزول‌های ضد قارچ، دارا بودن حلقه بازی ضعیف ایمیدازول یا ۱ و ۲ و ۴- تریازول (Pka=6.5-6.8) که از طریق ازت به بقیه ساختمان مولکول وصل می‌شود [۲۴].

مطالعات متعددی در مورد SAR (رابطه ساختمان ـ فعالیت) آزول‌های ضد قارچ پس از کشف اولین ترکیبات ایمیدازولی صورت گرفته است که منجر به دستیابی به ترکیباتی با خواص بیولوژیکی یا فارماکولوژیکی بهتر شده است

اجزاء ذیل است:

۱) (۴) N-3 حلقه آزول

۲) سنتروئید حلقه فنیل که توسط زنجیره اتیل به نیتروژن حلقه آزول متصل شده است.

 

 

 

 

 

 

 

حلقه فنیل متصل به C-2 غالباً دارای یک یا دو اتم هالوژن است در موقعیت C-2 زنجیره اتان اغلب استخلاف گروه‌های

با استفاده از شبیه‌سازی مولکول بررسی شده است و مدل فارماکوفور دیگری که برای این آزول‌های ضد قارچ پیشنهاد شده است شامل اتم N-1 حلقه آزول ـ حلقه فنیل متصل به C2 و حلقه آروماتیک ثانوی می‌باشد. با این حال مناسب‌تر است اتم

مثل SDZ89485 و SM-8668 فاقد این حلقه آروماتیک هستند. علاوه بر این نه تنها خصوصیات فیزیکو شیمیائی بلکه فاصله‌های این حلقه آروماتیک با سایر گروه‌های فارماکوفور در آزول‌های ضد قارچ مختلف متفاوت است.

 

 

هـ) مکانیسم اثر آزول‌ها:

مکانیسم اثر مشترک آزول‌های ضد قارچ، مهار آنزیم لانوسترول ۱۴– دمتیلاز وابسته به سیتوکروم P-450 (P-450 DM) است.

آنزیم‌های وابسته به P-450 خانواده‌ای از آنزیم‌ها هستند که اکسیداسیون سوبستراهای بیولوژیک مختلفی را کاتالیز می‌کنند.

واکنش‌های متوالی را که منجر به گسستن پیوند C-C می‌شود کاتالیز کنند (شکل۷) P-450 DM مرحله اول تبدیل لانسترول به کلسترول (پستانداران) و یا ارگوسترول (قارچ‌ها) را با حذف گروه ۱۴– متیل لانوسترول و تبدیل آن به استرول‌ها ۱۵-۱۴- غیر اشباعی کاتالیز می کند. کلسترول و لانسترول به ترتیب اجزا ضروری دیواره سلولی پستانداران و قارچ‌ها هستند [۱۷].

 

 

 

 

 

شکل ۴-۳- محل اثر آنزیم‌های وابسته به P-450 در سوبستراهای استروئید

اثر ویژه آزول‌ها با مهار دمیتلاسیون در C-14 توسط سیتوکروم P-450 که دمیتلاسیون را انجام می‌دهد صورت می‌گیرد. دمیتلاسیون در C-14   هسته استرول شامل سه مرحله است. مهار کننده ها از مرحله اول واکنش جلوگیری

میزبان تحت تأثیر قرار نمی‌گیرند.

تفاوت مهار آنزیم سیتوکروم P-450 بین قارچ‌های پاتوژن و انسان، مبنای برای استفاده کلینیکی آزول‌های ضد قارچ است. بطور مشابه تمایز اثر مهاری آزول‌ها روی آنزیم‌های قارچی و گیاهی. علت بکارگیری مناسب آنها به عنوان ضد قارچ کشاورزی است [۱۷و۲۷].

 
شکل ۴-۴- مراحل بیوسنتز ارگوسترول

 

 

 

 

 
شکل۴-۵- ۱۴– دمیتلاسوین لانوسترول

و) طراحی آزول‌های جدید ضد قارچ (آنالوگ‌های اکسی کونازول)

بررسی ساختار آزول‌های ضد قارچ نشان می‌دهد که اکثر آنها دارای اسکلت N- (فنیل

ساختمان خود از بقیه آزول‌ها متمایز می‌شود [۲۵و۲۸]. گروه اکسیم بخاطر داشتن ایزومری E,Z ، از نظر فضائی ترکیبات متفاوتی را ایجاد می‌کند و از این جهت می‌تواند مورد توجه باشد. کانفیگوراسیون گروه اکسیم در اکسی کونازول به صورت Z است، یعنی جهت‌گیری اکسیژن اکسیم اتری به طرف حلقه ایمیدازول است[۲۸].

شکل ۴-۶- اکسی کونازول

علاوه بر این ترکیبات ضد قارچ، قارچ کش‌های دیگری نیز وجود دارد که حاوی گروه اکسیم هستند و برخی از آنها در شکل ۴-۷ آورده شده‌اند [۲۹و۳۰و۳۱].

شکل ۴-۷- برخی ترکیبات ضد قارچ و قارچ‌کش حاوی اکسیم

از طرف دیگر برخی از ترکیبات حاوی حلقه کرومان نیز دارای اثرات ضد قارچی بوده‌اند که ساختمان نمونه‌ای از آنها در شکل  ۴-۸ نشان داده شده است [۳۲و۳۳و۳۴].

شکل ۴-۸- برخی از ترکیبات ضد قارچ دارای حلقه کرومانون

با توجه به اطلاعات فوق چنین به نظر می‌رسد ترکیباتی با ساختار کلی N- آزولیل کرومانون اکسیم اتر که حاوی حلقه کرومان، گروه اکسیم و حلقه آزول می‌باشند به عنوان یک ترکیب راهنما برای

در آن چرخش کانفورماسیونی حلقه فنیل و همچنین انعطاف‌پذیری پل اتیل محدود شده است.

متن کامل در نسخه قابل خریدموجود است.[/tab][tab title=”قسمت هایی از متن (۶)”]

شکل ۴-۹- اکسی کونازول و آنالوگ‌های سیکلیک آن

قابل درک است که آنالوگ‌هایی که از لحاظ کانفورماسیونی محدود شده‌اند. اگر منطبق بر فرم کانفورماسیونی فعال (Active Conformation) باشند، از قدرت ذاتی ضد قارچی

بالاتری برخوردار شوند و دیگر سوبسترای مناسبی برای آنزیم‌های انسانی مثل آروماتاز نباشند. لذا با اعمال محدودسازی کانفورماسیونی، شاید این استعداد بالقوه این سری از ترکیبات حذف شود.


۱-۱-۵- اثر اکسیم در درمان بیماری انگلی لشمانیوز:

لشمانیوز احشائی (Kala –azar) یک بیماری انگلی است که در اثر لیشمانیا دنوانی (Leishmania donovai) ایجاد می‌شود و با تب نامنظم به مدت طولانی، بزرگی طحال و اغلب کبد

تک یا ختگان (Protozoa) است و با تقسیم دوتائی در داخل سلول‌های سیستم رتیکولو آندوتلیال مونوسیت‌های میزبان تکثیر می‌یابد.

عامل انتقال این بیماری پشه خاکی است و مخزن بیماری کالا آزار در مدیترانه سگ های اهلی، روباه و گاهی شغال های وحشی می‌باشند.

بیماری لشمانیوز احشائی در منطقه وسیعی از کره زمین وجود دارد. و در ایران پراکندگی آن محدود به مناطق روستائی استان‌های جنوبی و غربی کشور است [۳۶].

– علائم بالینی:

ضایعه پوستی اولیه به ندرت مورد توجه قرار می‌گیرد. برقراری مرحله احشائی ممکن است ناگهانی یا تدریجی باشد. در برخی موارد حاد همراه با تب بالا، لرز، استفراغ است. در بقیه موارد از نظر خصوصیات مشابه تیفوئید بوده با ضعف عمومی و تب بالا رونده همراه می‌باشد که ممکن است در مدت یک هفته به ۴۰ درجه سانتی‌گراد برسد.

در تعدادی از بیماران در پایان هر روز سقوط تب همراه با عرق مفرط می‌باشد.

تب آغازی ممکن است برای ۲ تا ۶ هفته ادامه یابد و پس از آن

داروئی شامل:

۱) ترکیبات آنتی موان پنج ظرفیتی شامل: سدیم استیبوگلوکونات، مگلومین آنتی موان، اتیل استیبامین است.

۲) ترکیبات معطر دیامیدین.

۳) آمفوتریسینB.

۴) آلوپورنیول.

۵) جدیدترین داروئی که هم اکنون در دست تحقیقات است و اثرات بسیار خوبی در برابر کالا آزار از خود بروز داده داروئی از دسته اکسیم‌ها با نام  Buparva quone- Oxime است که نسبت به داروهای قبلی اثرات بهتر و عوارض کمتری داشته است [۳۷].

-۱-۶- ترکیبات آنتی بیوتیک با ساختار اکسیم:

الف) تعریف آنتی بیوتیک‌ها:

بر طبق تعریف اولیه S.A. Waksman ، آنتی بیوتیک‌ها موادی هستند که توسط موجودات ذره‌بینی تولید شده و اثر مهارکنندگی و یا اثر تخریب کننده بر روی موجودات ذره‌بینی دیگر نشان

بیولوژیکی بوده و بدون اینکه دارای ماهیت دیاستازی باشند در غلظت‌های کم فرایند رشد یاخته را متوقف می‌کنند.

تاکنون بیش از ۴۰۰۰ آنتی بیوتیک از منابع میکروبی جدا شده و در مطبوعات علمی گزارش شده است و بیش از ۳۰۰۰۰ آنتی ‌بیوتیک نیمه صناعی تهیه گردیده است. از تمام

این آنتی بیوتیک‌ها مؤثرترین سلاح پزشکان در مبارزه با بیماری‌های عفونی است. از این رو این ترکیبات بطور وسیعی بکار رفته و از نقطه نظر ارزش بازدهی یکی از بزرگترین طبقه تشکیل دهنده مواد داروئی می‌باشد. امروزه آنتی ‌بیوتیک‌ها در دامپزشکی هم مصرف شده و به

می‌رفته‌اند. امروزه در پزشکی از انواع زیادی از آنتی بیوتیک‌ها و مواد شیمی درمانی به منظور مبارزه با موجودات ذره‌بینی بیماری‌زا مانند ویروس‌ها، باکتری‌ها، قارچ‌ها، تک یاخته‌ای حاد همچنین انگل‌های تکامل یافته مثل کرم‌ها که عامل امراض متعددی هستند، استفاده می‌شود.

اصطلاح عمومی شیمی درمانی به درمان بیماری‌های عفونی و سرطان به وسیله مواد شیمیائی داده شده است. هدف از شیمی درمانی آن است که یک اثر سمی انتخابی بدست آید. بدین معنی که در نظام دارو ـ میزبان ـ انگل، دارو باید بروی انگل  (ویروس، باکتری، کرم، سلول سرطانی و…) اثر سمی‌تری از میزبان

سمی بوده و بروی میزبان کاملاً غیر سمی باشد.

اختلاف اساسی آنتی بیوتیک‌ها و مواد شیمی درمانی از یکدیگر مربوط به چگونگی تولید آنها بوده و مربوط به طرز عمل و استفاده از آنها نمی‌باشد. آنتی ‌بیوتیک‌ها مواد حاصل از متابولیت موجودات ذره‌بینی می‌باشند. در حالی که مواد شیمی درمانی از راه سنتز بدست آمده و در طبیعت وجود ندارد. مواد مؤثری که در اثر اصلاح ساختمان آنتی بیوتیک‌ها و یا به عبارت دیگر به صورت نیمه صناعی تهیه شده‌اند مانند برخی از پنی سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها یا موادی که اصولاً به عنوان محصول متابولیتی موجودات ذره بینی مشخص و مجزا شده‌اند ولی امروزه به وسیله سنتز تام تهیه شده‌اند نیز به عنوان آنتی بیوتیک‌ها طبقه‌بندی می‌شوند.

در حالی که مواد شیمی درمانی جهت مبارزه بر علیه انواع بسیار متنوعی از انگل‌های بیماری‌زا و همچنین

تکامل زیاد شیمی در درمان در چند دهه اخیر باعث کاهش قابل توجه سرعت مرگ‌ومیر حاصل از بیماری‌های عفونی گردیده است [۳۸].

ب) منابع آنتی بیوتیک‌ها:

آنتی ‌بیوتیک‌ها از سه منبع بزرگ بدست می‌آیند، این منابع عبارتند از:

۱- میکروارگانیسم‌ها: مثل بعضی پنی سیلین‌ها و سفالوسپورین‌ها که از جنس‌های خاص از خانواده آسپرژیلاسه بدست می‌آیند.

۲- مصنوعی: امروزه کلرامفنینکل کلاً توسط روش مصنوعی تولید می‌شود.

۳- نیمه مصنوعی:  به این معناست که قسمتی از مولکول توسط عمل تخمیر یعنی با استفاده از یک میکروارگانیسم مناسب تولید

غییر یافته یا اصلاح می‌گردد. بسیاری از پنی سیلین‌ها سفالوسپورین‌ها از این طریق تولید می‌شوند [۳۹].

ج) مکانیزم اثر آنتی بیوتیک‌ها:

– ترکیبات ضد میکروبی که در سنتز دیواره سلولی مؤثرند

مهم‌ترین این ترکیبات، پنی‌سیلین و سفالوسپورین‌ها می‌باشد.

اولین مرحله از تأثیر دارو اتصال آن به رسپتورهایی در باکتری می‌باشد

رسپتور مکانیزم خاصی را در دیواره سلولی کنترل می‌کند. بعضی از این رسپتورها همان آنزیم های ترانس پپتیراز هستند. پنی‌سیلین پس از اتصال به این رسپتورها از فعالیت آنها جلوگیری می‌کند. تصور می‌کنند که این عمل ناشی از تشابه

کمپلکس یک تغییر غیر قابل برگشت ایجاد می‌شود و بدین ترتیب از عمل این آنزیم به شدت جلوگیری می‌شود.

– ترکیبات ضد میکروبی که بر غشا سیتوپلاسمی مؤثرند

غشاء سیتوپلاسمی در سلول نقش بسیار مهمی را ایفا می‌نماید. این غشاء از نظر ایجاد فشار اسمزی در انتقال آزاد بین محیط خارجی و داخلی دارای اهمیت می‌باشد.

آنتی ‌بیوتیک‌ها ممکن است با ایجاد آسیب در این غشاء برخی از فعالیت‌های آن را مختل کنند.

گر دارای اثرات سمی روی نسوج میزبان می‌باشد به همین دلیل در پزشکی کمتر بکار می‌روند. آنتی بیوتیک‌های نظیر پلی میکسین در این دسته قرار می‌گیرند.


– ترکیبات ضد میکروبی که سبب اختلال در سنتز پروتئین می‌شوند

آنتی بیوتیک‌هایی که در پروتئین سازی ایجاد اختلال می‌کنند روی یکی از مراحل نسخه برداری یا ترجمه اثر می‌گذارند و بدین صورت اثرات ضد باکتری خود را اعمال می‌کنند. آنتی بیوتیک‌های اکتینتومایسین و ریفامپیسین روی مرحله

ک‌های

فنینکل و آنتی ‌بیوتیک‌های ماکرولیدی می‌باشد [۴۰].

– اثر ضد میکروبی بر اساس ممانعت از سنتز اسیدهای هسته‌ای

داروهای مثل نالیدیکسیک اسید، سولفونامید، ریفامپین از این طریق عمل می‌کنند.

داروهایی مثل اکتینومایسین و نالیدیکسیک اسید که از سنتز DNA جلوگیری می‌کنند مانع جدا شدن و همانند سازی مولکول DNA می‌گردد.

DNA لازم است بنابراین سنتز DNA مهار می‌شود.

د) آنتی بیوتیک‌های  بتالاکتام:

این آنتی بیوتیک‌ها در ساختمانشان حلقه بتالاکتام دارند و شامل پنی سیلین‌ها و سفالوسپورین‌ها می‌باشند. امروزه این گروه گسترده‌تر شده و کارباپنم‌ها و مونوباکتام‌ها به آنها

یدوگلیکان و فعال نمودن آنزیم‌های اتولیتیک در دیواره سلولی از سنتز دیواره جلوگیری نموده و باعث مرگ باکتری می‌شوند [۴۱].

– پنی‌ سیلین‌ها:

تمام پنی سیلین‌ها مشتقات ۶- آمینو پنی سیلانیک اسید بوده و حاوی یک حلقه بتا لاکتام هستند که برای فعالیت ضد باکتریال آنها ضروری

کمال می‌رسید. پنی سیلین از کشت پنی سیلیوم کریزوژفوم بدست می‌آید. پنی سیلین‌های نیمه ضناعی از طریق تغیر و تبدیل مواد حاصل از قارچ بدست می‌آید.

پنی سیلین‌ یک اسید آلی است که املاح سدیمی، پتاسیمی و پروکائینی آن معمولآً مصرف

هیدرولیز اسیدی و آنزیمی و انهدام زیستی آنها می‌شود [۴۲].

پنی سیلین‌هائی مانند کلوگزاسیلین سدیم و آزترئونام دیده می‌شود.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل ۶-۱- ساختمان کلوگزاسیلین سدیم و آزترئونام از دسته پنی سیلین‌ها

متن کامل در نسخه قابل خریموجود است.[/tab][/tabgroup]

[tabgroup][tab title=”قسمت هایی از متن (۷)”]

سفالوسپورین‌ها:

سفالوسپورین‌ها جز آنتی بیوتیک‌های بتا لاکتام هستند که نخستین بار از کپک سفالوسپوریدیم بدست آمده‌اند [۴۴].

سفالوسپورین‌ها ارتباط تنگاتنگی با پنی سیلین‌ها دارند. اسید سفالوسپورانیک که بخش اصلی هسته سفالوسپورین‌ها را تشکیل می‌دهد، آنالوگ اسید پنی ‌سیلانیک، که بخش اصلی هسته پنی ‌سیلین‌ها را تشکیل می‌دهد می‌باشد [۴۵].

تفاوت‌های ساختمانی این داروها با پنی سیلین‌ها سبب می‌شود که سفالوسپورین‌ها حساسیت کمتری به پنی سیلیناز تولید شده توسط استافیلوکوک‌ها داشته باشند و ولی بسیاری از

به پنی سیلین نسبت به بیشتر سفالوسپورین‌ها نیز مقاومند [۴۲].

فعالیت ضد میکروبی سفالوسپورین‌ها:

سفالوسپورین‌ها بر اساس ترتیب بوجود آمدنشان به نسل‌هایی تقسیم‌بندی شده‌اند که طیف اثر ضد میکروبی در نسل‌های مختلف فرق می‌کند.

۱- سفالوسپورین نسل اول:  فعالیت بالائی بر علیه ارگانیسم‌های گرم مثبت و فعالیت کمی علیه باکتری‌های گرم منفی دارند.

گرم منفی ایجاد می‌کنند [۴۲].

۳- سفالوسپورین‌های نسل سوم:  ویژگی اصلی این داروها تأثیر بیشتر بر ارگانیسم‌های گرم منفی و توانائی نفوذ به سد خونی ـ مغزی است [۴۲].

از داروهای این نسل تعدادی دارو وجود دارند که ساختار جانبی آنها اکسیم است از جمله: سفامنوکسیم، سفیکسیم، سفودیزیم، سفوتاکسیم، سفتازیدیم، سفتی زوکسیم، سفتری اکسون سدیم.

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل ۶-۲- ساختمان سیفکسیم و سفتازیدیم از دسته سفالوسپورین‌ها

-۱-۷- اثر اکسیم در درمان بیماری آلزایمر:

بیماری آلزایمر (AD) اولین بار در سال ۱۹۰۷ بوسیله Alois Alzheimer معرفی شد. این بیماری یک دمانس تدریجاً پیش رونده است که بر شناخت و رفتار هر دو تأثیر می‌گذارد.

بیماری آلزایمر علت زمینه‌ای دمانس در دوران میان سالی تا پیری است. تخمین زده می‌شود که حدود ۲۰ میلیون نفر در

همراه با کاهش عملکرد و اختلالات رفتاری تشخیص داده می‌شود [۴۶].

این بیماری یک اختلال با سیر آهسته و علت ناشناخته است که امکان تشخیص قطعی آن بر پایه یافته‌های بالینی وجود ندارد و به وسیله ویژگی های هیستوپاتولوژیک نمادین همچون کلافه‌های نروفیبریلر و دژنراسیون گرانولوواکوئلر مشخص می‌گردد [۴۷].

بیماری آلزایمر به صورت تک‌گیر و خانوادگی اتفاق می‌افتد.

محققین دمانس نوع آلزایمر را به دو نوع زودرس و دیر آغاز طبقه‌بندی می‌کنند. نوع زودرس آلزایمر به افراد مبتلا شده قبل از ۶۵ سالگی و

ی اطلاق می‌گردد [۴۶ و ۴۷]. اختلافی بین این دو نوع آلزایمر از نظر بالینی وجود ندارد.

در سال‌های اخیر تمایل زیادی به این بیماری دیده می‌شود و با رشد سریع تعداد اشخاص مسن آسیب ‌پذیر از این بیماری  بیشتر دیده می‌شود.


الف) علت شناسی بیماری آلزایمر:

محققان بسیاری به دنبال علت‌های ممکنه بیماری دمانس می‌گردند که می‌تواند منتهی به درمان‌هائی شود که دمانس را تأخیر اندازد یا حتی درمان کننده دمانس

دان نرونی در تصویر نروپاتولوژیک اساس علامت‌های آلزایمر است. از نظر میکروسکوپی آلزایمر با حضور پلاک‌های پیری و تانگل‌‌های نروفیبریلر (NFTS) مشخص می‌شود. پلاک‌ها که حاصل جایگزینی خارج سلولی فیلامانهای آمیلوئیدی بتا هستند یک

و پلاک‌هایی که در مراحل آخر ایجاد می‌شوند. به نظر می‌رسد که مشکل سمیت نرونی بیشتر ایجاد می‌کنند [۴۸]لchآلزا.

ب) درمان بیماری آلزایمر:

ـ درمان غیر داروئی: اولین روش در درمان آلزایمر غیر فارماکولوژیک است. درمان اولیه با آموزش بیمار و مخصوصاً خانواده و سایر اطرافیان در مورد بیماری پیش آگهی و تغییر در سبک زندگی در هنگام پیشرفت بیمار ضروری است. زندگی بیمار آلزایمری به تدریج ساده می‌شود و در جهت جبران نقصان شناختی پیش می‌رود. گیرنده درمان بایست برای رویاروئی با تغییرات زندگی آمادگی پیدا کند و این پذیرش به آسانی  بدست نمی‌آید. مستقل نگه داشتن بیمار تا زمانی که امکان دارد هدف اصلی در درمان بیماران دمانس است.

روان درمانی که به افزایش شناخت کمک می‌کند برای دمانس بی‌تأثیر است. تجارب کلینیکی عنوان می‌کنند که روش‌های

:  درمان بیماران دمانسی به خصوص نوع آلزایمر به صورت فارماکولوژیک است. شناخت جریان بیماری و بهتر شدن آزمون‌های کلینیکی طراحی شده گامی رو به جلو بوده و درمان‌های مربوطه برای علامت‌های شناختی و غیر شناختی را بهتر ساخته

مان فارماکولوژیک در آلزایمر شامل سه دسته دارو می‌باشد:

۱) آنها که مکانیزم آنان بر پایه درمان های اصلاح کننده بیماری است، مانند ویتامین E و سلژلین.

۲) درمان‌های که مکانیزم آنان بر پایه جبران نروترانسمیتر‌هاست مانند مهار کننده‌های کولین استراز.

۳) عوامل سایکوتروپیک که برای علامت‌های رفتاری AD تجویز می‌شوند [۵۰]اgآل.

۴) اخیراً ادعا شده که دسته‌ای از داروهای آنابولیزان اکسیم دارای اثرات ضد آلزایمری است. این ترکیبات اثرات آگونیستی اختصاصی بروی گیرنده M1 موسکارینی دارند و در درمان علائم آلزایمر و کاهش درد مؤثرند.

تاکنون ۵۰ ترکیب با ساختمان اکسیم

 

O-(z-3-methyl-5-phenyl-2-2penten-4-ynyloxime oxalate)

در دست تحقیق هستند [۵۱].


۱-۱-۸- مشتقات اکسیم با خاصیت ضد تشنج:

صرع یا اپی لپسی (Epilepsy) یکی از

کننده و ناگهانی عملکرد عصبی مشخص می‌شود [۵۲].

هر دوره اختلال در عملکرد عصبی یک حمله تشنجی (Seizure) خوانده می‌شود. صرع در واقع حالتی است که در آن حملات تشنجی به صورت راجعه (Recurrent Seizure) ایجاد می‌شوند از این رو ابتلا به یک تشنج منفرد و غیر تکرار شونده دلیلی بر ابتلا به صرع نیست.

صرع می‌تواند اکتسابی، مثلاً به علت صدمات عصبی یا ضایعات ساختاری مغزی باشد یا

از آخرین تعاریف صرع تاکنون در سال ۱۹۵۹ توسط Strauss بیان شد ارائه کرد که صرع حالتی است که در آن عمل مغز مختل گردیده است و به وسیله حملات متناوب که دال بر اختلال در کار مغز است مشخص می‌گردد و به همراه این اختلال می‌توان تغییراتی را در رفتار و روند تفکر ملاحظه کرد.

صرع بعد از سکته‌های مغزی از شایع‌ترین اختلالات سیستم عصبی مرکزی می‌باشد. میزان ابتلا به صرع بین ۲-۵/۰ درصد جمعیت برآورده شده است. از نظر سنی، صرع در هر رده سنی ممکن است مشاهده گردد. ولی تقریباً در ۸۰ درصد موارد در بیماران،

ناشی از بالا بودن موارد ضربات مغزی به خصوص در رابطه با شغل مردان می‌باشد [۵۳].

الف) فیزیوپاتولوژی صرع:

حملات صرع نتیجه تخلیه هم زمان (Synchronous Dicharge) نورون‌ها می‌باشد که از یک عدم تعادل در فرآیندهای تحریکی و مهاری

سرچشمه بگیرد. در کانون صرعی، نورون‌های منطقه کوچکی از قشر مغز برای مدت کوتاهی (میلی ثانیه ۱۰۰-۵۰) به صورت همزمان یا سنکرونیزه فعال شده امواج بزرگتر و تیزتری  (دشارژهای نیزه‌ای یا Spike) را در الکترو انسفالوگرام

در سراسر مغز پخش شوند و به مدت چند ثانیه یا

قشری در انتشار دشارژرها نقش دارند. به نظر می‌رسد که راه‌های تالاموسی ـ قشری با انشعابات گسترده‌ای که دارند مسئول عمومی شدن پاره‌ای از انواع حملات تشنجی می‌باشند.

همزمان با دشارژرهای صرع‌زا، تغییرات متابولیک چندی در مغز رخ می‌دهد که ممکن است به پیدایش کانون صرعی، تبدیل دشارژرها به حملات تشنجی یا اختلالات عملکردی، پس از حمله کمک کنند. تغییر در غلظت یون‌ها از جمله کاهش غلظت یون کلسیم و افزایش یون

نظریاتی که امروزه در فیزیوپاتولوژی صرع اهمیت فراوانی دارد نظریه غلظت و اختلال در عملکرد نوروترانسیترهای مهاری و

ا آمینوبوتریک اسید یک نوروترانسیتر مهاری در Forebrain است که با تحریک گیرنده‌های خود (گیرنده A- GABA) باعث باز شدن کانال‌های کلراید وابسته به گیرنده شده در نتیجه هایپرپلاریزاسیون نورونی ایجاد شده، Firing اپی لپتوژنیک مهار می‌شود.

مکانیزم دیگر بروز حملات تشنجی در رابطه با افزایش غلظت یا اختلال عملکرد

هستند. گیرنده NMDA عمدتاً در تخلیه با فرکانس بالا (مانند حملات) دخیل است و در شرایط فیزیولوژیک مغز حداقل فعالیت را دارد.

نروترانسیتر دیگری که امروزه در مطالعات بررسی علل پاتوفیزیولوژیک صرع به آن اهمیت داده می‌شود، آدنوزین است.

آدنوزین یک نوکلئوتید طبیعی در بدن است که در CNS به عنوان یک نروترانسمیتر مهاری عمل می‌کند. آدنوزین از طریق اثر برگیرنده پیش سناپسی خود باعث کاهش آزادسازی نروترانسمیتر از انتهای اعصاب می‌شود و با اتصال به گیرنده پس سیناپسی ایجاد یک پیام بر ثانویه را افزایش می‌دهد. آدنوزین در CNS  سرعت تخلیه نورونی را کم می‌کند. مکانیزم دیگر در ایجاد صرع، تشدید خود به خود تحریک ناگهانی نورون‌ها یا Endogenous Neuronal Burst Firing می‌باشد که معمولاً به علت افزایش جریان کلسیم وابسته به ولتاژ است.

انواع مختلف صرع در انسان، ممکن است با هر کدام از این مکانیزم‌ها یا ترکیبی از آنها ایجاد شود [۵۴].

ب) اتیولوژی صرع:

اتیولوژی احتمالی هر حمله تشنجی تا حدودی به سن بیمار و نوع حمله تشنجی بستگی دارد. باید توجه داشت که اکثریت حملات تشنجی فاقد یک علت مشخص بوده فقط در ۴۰-۲۰ درصد موارد می‌توان یک عامل واضح را به بروز حملات نسبت داد.

علل صرع بسیار متنوعند و بستگی به گروه سنی، پاره‌ای از آنها اهمیت

در اغلب موارد علت صرع ایدیوپاتیک است تشنجات ناشی از تب در سنین کودکی (۱۲-۲ سالگی) یکی از علل مهم ابتدا به تشنج است.

به طوری که در ۵۰ درصد کودکان تشنج ناشی از تب رخ می‌دهد [۵۲و۵۳و۵۴].

تومورهای مغزی در سنین بالای ۱۸ سال از عوامل ایجاد صرع محسوب می‌شوند. در حالی که بیماری‌های عروقی مغزی از علل

و

، تروما، هیپوپاراتیروئیدیسم، هیپومنیزیمی، دزهیدراتاسیون و عوامل ژنتیک نام برد.

عوامل ژنتیکی به صورت مستقیم و غیر مستقیم در ایجاد صرع مؤثرند.

ج) دارو درمانی صرع:

در حال حاضر رایج‌ترین داروهای ضد صرع از دسته‌های مختلف شیمیائی هستند مانند: مشتقات ایمیدازولین دیون‌ها یا هیدانتوئین‌ها (مانند: فنی توئین، مفی توئین، اتو توئین، بار بیتورات‌ها) (نظیر: فنوباربیتال، متاباربیتال، مفوباربیتال

د [۵۵] این داروها در درمان انواع مختلف صرع کاربرد دارند.

علی‌رغم کارائی این داروها، گاهاً عوارض جانبی شدیدی را در بیمار پدید می‌آورند به عنوان مثال مهمترین عاریضه جانبی گروه‌های داروئی ضد صرع عبارتند از:

ایجاد خواب آلودگی و تسکین (در مصرف

نی توئین)، عوارض خونی و پوستی شدید (کاربامازپین)، عوارض گوارشی (اتوسوکسیماید)، سمیت کبدی ایدیوسنکراتیک و افزایش وزن (والپروئیک اسید) [۵۶].

علاوه بر عوارض جانبی متعدد و مسمومیت‌های داروئی ایجاد شده، گران بودن پاره‌ای از داروها، نیاز به آزمایشات مکرر پاراکلینیکی جهت اطمینان از سلامت ارگان‌هایی از قبیل مغز، استخوان،

.

امروزه با توجه به مکانیزم‌های شناخته شده ایجاد صرع، تحقیقات فراوانی جهت ساخت داروهای جدیدتر که کارائی بالاتری داشته و عوارض جانبی داروهای ضد صرع رایج را نداشته باشند در حال انجام است و از این رهگذر داروهائی چون: لاموتریجین، اکسکاربامازپین، ویگاپاترین، پروگابید و MK-801 و… تهیه شده‌اند که تعدادی مراحل تحقیقاتی و تعدادی نیز مراحل بالینی را سپری می‌نمایند [۵۵و۵۲].

از ترکیبات جدیدی که در دست تحقیق  داروهای ضد صرع با ساختار اکسیم هستند. خاصیت ضد تشنج این گروه داروئی و مشتقات آنها در مدل‌های آزمایشگاهی به اثبات رسیده و مراحل پیش بالینی را می‌گذرانند.

OR

 

N

 

در ذیل ساختار ترکیبات جدید که در دست تحقیق هستند آورده‌ شده‌اند [۵۷].

 

متن کامل در نسخه قابل خریدموجود است.[/tab][tab title=”قسمت هایی از متن (۸)”]

– مشتقات اکسیم با خاصیت مهار کنندگی پمپ سدیم ـ پتاسیم:

طبق تحقیقات جدید که در سال‌های اخیر منتظر شد لیگاندهائی از اکسیم

که مهار کننده Na+-K+-ATP ane در رسپتورهای دیجیتالیس می‌باشند ترکیبات مربوطه در ذیل آمده است [۵۸].

 

 

 

 

 

 

شکل ۹-۱- ترکیب اکسیم و مشتقات آن با خاصیت مهارکنندگی پمپ سدیم ـ پتاسیم


۱-۱-۱۰- اکسیم با خاصیت مهار کنندگی آنزیم Cytp450 :

در تحقیقات جدید اکسیم‌هایی با ساختمان استروتیدی طراحی شده‌اند که خصلت مهار کنندگی

آنزیم‌ها در متابولیسم داروها به شمار می‌رود و مهار شدن این آنزیم سبب متابولیزه نشدن داروهائی می‌شود که کینتیک وابسته به این آنزیم دارند [۵۹].

 

 

 

 

 

 

 

شکل ۱۰-۱- مشتقاتی از اکسیم‌ها با اثرات مهار کنندگی آنزیم Cytp450

 

هدف کلی این پایان نامه سنتز اکسیم از کتون ۲- (۴- ترسیوبوتیل -۱- سیکلوهگزنیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون می‌باشد.

جهت سنتز اکسیم کتون یاد شده ماده اولیه به صورت آماده در اختیار ما نمی‌باشد بدین جهت

.

شمای کلی از واکنش‌های مورد انتظار در ذیل آورده شده.
۲-۱- تلاش برای سنتز ۲- (۴- ترسیوبوتیل-۱- سیکلوهگزنیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون [A]:

ماده‌ای که از آن جهت سنتز کتون مورد نظر استفاده می‌کنیم ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون () است که به

سیکلوهگزانون آورده شده است:

۱- سنتز به روش خود تراکمی در محیط اسیدی

۲- سنتز به روش خود تراکمی در محیط اسیدی با حلال تولوئن

۳- سنتز  به روش خود تراکمی در محیط بازی

 

۲-۱-۱- روش سنتز ۲- (۴- ترسیوبوتیل ـ۱- سیکلوهگزنیل) ـ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی:

از واکنش خود

شبانه روز به حال خود بماند و سپس توسط اتر، فاز آلی را از مخلوط آب و اسید جدا شود. [۶۰]

۲-۱-۲- روش سنتز ۲- (۴- ترسیوبوتیل-۱- سیکلوهگزانیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی با حلال تولوئن:

در این روش باید محلولی از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در تولوئن را در حضور مقدار کمی پاراتولوئن سولفونیک اسید به مدت ۱۵ ساعت به روش دین ـ استاک رفلاکس نمود. آبی که طی واکنش تولید می‌شود به روش آزئوتروپیک حذف شده و در لوله مدرج دستگاه دین ـ استاک جمع‌آوری می‌گردد.

تولوئن حاصل رفلاکس را توسط اوپراتور روتاری پرانده می‌شود. [۶۱]

 

۲-۱-۳- روش سنتز ۲- (۴- ترسیوبوتیل-۱- سیکلوهگزنیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی:

۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون را با اتانل ۹۶ درصد و (%۴۰) KOH  به مدت ۲۴ ساعت رفلاکس نمودیم. پس از کامل شدن رفلاکس

فاز آلی شده و از دست می‌رود.

پس از انجام عمل پراندن آب و الکل، مجدداً به محتویات بالن مقداری آب افزوده و تکان داده تا KOH  در آب حل شود، سپس عمل استخراج را با اتر در دکانتور انجام می‌دهیم، به این ترتیب که حجم آلی، وارد اتر شده و فاز آلی را در قسمت بالای دکانتور تشکیل می‌دهد و فاز اتری را جمع‌آوری می‌کنیم. سپس مقداری سولفات دوسود جهت بی‌آب کردن فاز اتری به آن می‌افزائیم و پس از ۲ ساعت توسط پنبه و قیف آن را صاف می‌کنیم. حاصل عمل را کریستال گیری می‌نمائیم. [۶۲]

 

-۱-۴- روش خالص سازی کتون سنتز شده:

تبلور مجدد یکی از ضروری‌ترین و مفید‌ترین تکنیک‌هائی است که جهت انجام تخلیص انتخاب می‌شود. به طور کلی در این عمل ساختمان بلوررین جسم جامد را در اثر ذوب یا انحلال به طور کامل از بین می‌‌برند و بعد

سرد، بیشتر از جسمی که خالص می‌شود محلول باشند. چنانچه عمل به خوبی انجام می‌شود و درصد کمی از ناخالصی موجود باشد، بلورهایی که از محلول حاصل به وجود می‌آیند

دهد. ممکن است لازم باشد که دو یا چند تبلور متوالی انجام شود.

تبلور مجدد به روش انحلال شامل چندین مرحله است این مراحل عبارتند از:

۱) انتخاب حلال مناسب

۲) انحلال جسم مورد تخلیص در نقطه جوش حلال یا نزدیک به آن

۳) صاف کردن محلول داغ برای جدا کردن ناخالصی‌های نامحلول

۴) تبلور از محلولی که در حال سرد شدن است

۵) جدا کردن بلورها از محلولی که در آن شناور هستند

۶) شستشوی بلورها برای خارج کردن محلولی که به آنها آغشته است

۷) خشک کردن بلورها

الف) انتخاب حلال:

یک حلال باید واجد شرایطی معین باشد تا بتوان از آن به عنوان حلال در تبلور استفاده کرد:

۱) باید ضریب حرارتی آن برای ترکیب مربوط و ناخالص‌‌ها مناسب باشد، یعنی باید ترکیبی که خالص می‌شود به طور ایده‌آل کاملاً در حلال داغ حل شود ولی در سرما نسبتاً نامحلول باشد و حداقل باید ناخالصی‌ها در حلال سرد به صورت محلول باقی بمانند. امکان دیگر آن است که ناخالصی‌ها در محلول داغ حل نشوند و از چنین محلولی می‌توان ناخالصی‌ها را جدا کرد.

۲) نقطه جوش حلال باید به حد کافی پائین باشد تا در مرحله نهائی که جسم خشک می‌شود بتوان حلال را به آسانی از بلورها خارج کرد.

۳) معمولاً بهتر است که نقطه جوش حلال کمتر از نقطه ذوب جسم باشد.

۴) از نظر شیمیائی نباید حلال با ترکیبی که خالص می‌شود واکنشی بدهد.

چنانچه جسم قبلاً بررسی شده باشد، معمولاً می‌توان با مراجعه به منابع شیمیائی اطلاعات

آن را با اجاق برقی یا حمام بخار تا نقطه جوش حرارت می‌دهند به مخلوط جوشان کم کم حلال بیشتر اضافه می‌کنند تا حلال جوشان، فقط به اندازه کافی، برای حل کردن جسم مورد نظر باشد.

برای افزایش میزان بازیابی بلورهای خالص شده باید از مصرف مقدار زیاد حلال اضافی اجتناب کرد.

جسم جامد، حتی در محلول سرد، تا حدودی در محلول باقی می‌ماند و میزان بازدهی مقداری کاهش می‌یابد و این مقدار به میزان این انحلال و مقدار حلال بستگی دارد.

مسلماً وقتی که مخلوط حلال‌ها به کار می‌رود باید حلال‌های مربوط قابل اختلاط باشند. بلور‌های مورد نظر باید در یکی از حلال‌ها محلول و در دیگری نامحلول یا فقط کمی محلول باشند. بلورها را ابتدا در حلال خالصی که در آن محلول هستند در حال جوش حل می‌کنند. سپس

اول را قطره قطره اضافه می‌کنند تا فقط محلول دوباره روشن شود.

ج) صاف کردن محلول داغ :

برای خارج کردن ناخالصی‌های نامحلول، محلول داغ را به کمک جاذبه زمین صاف می‌کنند. غالباً می‌توان این مرحله را در صورت عدم وجود ناخالصی‌های نامحلول و شفاف بودن محلول حذف کرد. برای صاف کردن محلول در ظرف ارلن مایر دیگر باید از قیف شیشه‌ای ساقه کوتاه یا بدون ساقه و کاغذ صافی چین‌دار استفاده کرد. قسمت بالای کاغذ صافی  نباید از بالای قیف تجاوز کند.

گاهی محلول در کاغذ صافی یا در سطح شیشه قیف متبلور می‌شود. راحت‌ترین راه جلوگیری از این عمل آن است که ۲ یا ۳ میلی لیتر حلال تبلور در ظرف گیرنده بریزند و تا دمای جوش حرارت دهید. بخارهای متراکم شده، قیف را گرم می‌کند و مانع تبلور می‌شود.

د) تبلور :

محلول داغ زیر صافی را در حرارت معمولی می‌گذارند تا آهسته سرد شود. در این حال تبلور صورت

بلورها جذب سطحی ناخالصی‌های محلول را تسهیل می‌کند. معمولاً نباید هنگام سرد کردن محلول را هم زد، چون این عمل نیز باعث تشکیل بلورهای کوچک می‌شود. برعکس، تشکیل بلورهای بسیار بزرگ ممکن است موجب محبوس شدن محلول در داخل بلورها شود. خشک کردن چنین محلول‌هائی مشکل است و وقتی خشک شوند مقداری ناخالصی را در خود نگاه می‌دارند.

چنانچه تشکیل بلورهای بزرگ مشاهده شود، برای کاهش اندازه متوسط آنها می‌توان محلول را بهم زد.

چنانچه پس از سرد کردن محلول تبلور صورت نگیرد، معمولاً می‌توان با افزایش بلور محلول فوق اشباعی تهیه کرد و

که با یک میله شیشه‌ای سطح داخلی ظرف را در داخل محلول یا درست بالای آن خراش می‌دهند.

هـ) صاف کردن:

در این مرحله مخلوط سرد بلورها و محلول را به کمک خلاء صاف می‌کنند برای این کار از قیف بوخنر دارلن خرطومی که از راه تله به خرطوم آبی یا لوله خلاء متصل شده باشد استفاده می‌کنند. قبل از صاف کردن باید کاغذ صافی را با حلال خیس کرد تا به قیف بچسبد کاغذ باید به اندازه‌ای باشد که در سطح قیف به صورت،

تا بلورها را بپوشاند. تله را ببندید تا دوباره خلاء ایجاد شود و حلال شستشو را از بلورها خارج کند. بلورها را در روی قیف تحت خلاء با چوب پنبه یا کاردک فشار دهید که تا سرحد امکان خشک شود.

متن کامل در نسخه قابل خریدموجود است.[/tab][tab title=”قسمت هایی از متن (۹)”]

) خشک کردن بلورها:

قسمت بیشتر حلال را می‌توان با خرطوم آبی تبخیر کرد. برای این کار می‌گذارند تا خرطوم آبی هوا را برای چند دقیقه از توده بلورهای موجود در قیف عبور دهد. پس از آن بلورها را به کمک کاردک به شیشه ساعت تمیزی منتقل می‌کنند برای آنکه بلورها کاملاً خشک شوند آنها را برای چند ساعت در هوا می‌گذارند. در صورت لزوم می‌توان عمل خشک کردن را با گذاشتن شیشه ساعت در آون یا گذاشتن بلورها در دسیکاتور خلاء تسریع کرد. [۶۳]

 

۲-۲- تلاش برای سنتز اکسیم از ۲- (۴- ترسیوبوتیل-۱- سیکلوهگزانیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون [B]:

در این روش بلورهای سنتز شده ۲- (۴- ترسیوبوتیل-۱- سیکلوهگزنیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون را با هیدروکسیل آمین هیدروکلراید مخلوط کرده و مجموعه فوق را حدوداَ یک ساعت

الذکر می‌افزائیم. با گذشت ۲۴ ساعت و کامل شدن رسوبات، عمل تبلور را با اتانل ۹۶ درصد انجام می‌دهیم. جهت تهیه رسوب با خلوص بیشتر عمل تبلور را مجدداً تکرار می‌کنیم.

 


۳-۱- تلاش برای سنتز ۲-(۴- ترسیوبوتیل ۱- سیکلوهگزنیل)-۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از ۴- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی

توسط استیرر در حال هم خوردن بود به مدت ۲۴ ساعت (در دمای خارجی ۱۳۰ درجه سانتی‌گراد) رفلاکس نمودم.

پس از کامل شدن رفلاکس و سرد شدن آن، حاصل رفلاکس شده را به دستگاه اوپراتور روتاری منتقل کردم و اتانول موجود در محصول راپراندم، علت این عمل آن است که الکل قابلیت حل نمودن مواد آلی را در خود دارد و در عین حال قابل امتزاج با آب می‌باشد. این خاصیت

خراج کردم عمل استخراج با اتر را سه مرتبه تکرار کردم. جهت حذف آب از مواد، حاصل اتری را به مدت ۲ ساعت در مجاورت سولفات دو سود بی آب قرار دادم. بعد ارلن حاوی مواد سنتز شده را مدتی در هوای اطاق بدون حرکت قرار دادم تا کریستال‌ها در محلول ظاهر شدند.

۳-۳- طیف‌های مربوط به کتون سنتز شده:

طیف IR از کتون تهیه شده، در حلال CDCl3 تهیه شده با دستگاه ۵۵۰ Nicollet Magna:

۱-  (بلند و تیز) مربوط به ارتعاش پیوند هیدروژنی در گروه OH.

۲-  (بلند و تیز) مربوط به ارتعاش کششی پیوندهای CH3 در گروه ترسیوبوتیل.

۳-  (بلند و تیز) مربوط به ارتعاش کششی C – H آلکانی (CH2).

۴-  (بلند و تیز) مربوط به ارتعاش کششی گروه کربونیل کتونی (C  = O).

۵-  ( کوتاه و تیز) مربوط به ارتعاش خمشی CH­۲.

۶-  (کوتاه و تیز) مربوط به ارتعاش خمشی CH3 (گروه های متیل که به یک اتم کربن متصل باشند زوج مشخصی در ناحیه  ظاهر می‌شود).

 ۳-۴- بررسی و نتیجه‌گیری:

در طیف IR ماده سنتز شده و خالص شده پیوند دوگانه C = C مشاهده نشد بنابراین کتون مورد نظر حاصل نشد اما با حضور پیک قوی و تیز   OH- در طیف IR و همچنین مشاهده پیک مربوط به پیوند – C- OH در  CNMR می توان نتیجه گرفت که در محل اتصال C = C پیوند دوگانه از بین رفته و عامل الکلی جایگزین

رم ذیل با نقطه ذوب  ۱۱۰-۱۰۹ درجه سانتیگراد و RF = 0.7 و در TLC کاملاً خالص سنتز شده است که روند ساخت اکسیم روی کتون حاصله انجام خواهد گرفت.


۳-۵- تلاش برای سنتز اکسیم از کتون ساخته شده در مرحله ۳-۱-

۶/۰ گرم (۳۶/۲ میلی‌مول) از کتون خالص‌سازی شده در مرحله ۳-۱- را در ۱۵ میلی‌لیتر اتانول ۹۶ درصد حل کردم، سپس آن را به مخلوطی از ۴/۰ گرم (۷۶/۵ میلی‌مول) هیدروکسیل آمین

کردم عمل رفلاکس به مدت ۲ ساعت صورت گرفت. پس از سرد شدن  حدود ۲۵ میلی‌لیتر آب افزودم که سریعاً ایجاد کدورت کرد. برای کامل شدن رسوب‌ها، ۲۴ ساعت رسوب‌ها را به حال خود رها کردم سپس رسوب‌ها را صاف نموده و برای خلوص بیشتر مبادرت به کریستال‌گیری کردم.


۳-۶- عمل جداسازی اکسیم مورد نظر توسط کریستال‌گیری مجدد:

حاصل سنتز شده در بخش ۳-۵- را جهت خالص‌سازی اکسیم تحت کریستال‌گیری مجدد قرار دادم به این ترتیب که رسوب‌های حاصله را درون یک بشر ریخته و مقداری هگزان نرمال به آن افزودم بعد از

از صاف کردن عمل کروماتوگرافی لایه

جهت بررسی بیشتر و بررسی ساختمان مولکولی اکسیم تهیه شده از طیف‌های IR ،HNMR، ۱۳CNMR کمک گرفته شد.


 

۳-۷- طیف‌های مربوط به اکسیم سنتز شده:

طیف IR  از اکسیم تهیه شده، در حلال CDCL3 تهیه شده با دستگاه Nicollet Magna 550:

۱-  (متوسط و پهن) مربوط به ارتعاش کششی گروه OH.

۲-  (بلند و تیز) مربوط به ارتعاش کششی گروه  CH3 گروه ترسیوبوتیل


طیفHNMR از اکسیم تهیه شده در حلال CDCl3 با قدرت ۹۰:

۱- پیک محدوده ۰٫۶-۱ppm معادل ۱۸ پروتون مربوط به هیدروژن‌های CH3 گروه ترسیوبوتیل.

۲- پیک‌های محدوده ۱-۲ppm معادل ۱۷ پروتون مربوط به CH2 حلقه‌ها.

۳- پیک محدوده ۲٫۵-۳ppm معادل ۱ پروتون مربوط به OH الکلی.

۴- پیک محدوده ۳-۳٫۵ppm معادل ۱ پروتون مربوط به پروتون کربن شماره ۲ از حلقه حاوی عامل اکسیم.

۵- پیک محدوده ۹ppm معادل ۱ پروتون مربوط به پروتون عامل اکسیم.

متن کامل در نسخه قابل خریدموجود است.[/tab][/tabgroup]

[tabgroup][tab title=”نتیجه گیری / جمع بندی ” icon=”fa-pencil-square-o”]بررسی و نتیجه‌گیری:

در طیف IR اکسیم سنتز شده و خالص شده پیوند OH دیده می‌شود که مربوط به پیوند OH در عامل اکسیم و OH الکلی است. و همچنین پیک بلند و تیز مربوط به عامل CH3 در گروه ترسوبوتیل نیز به وضوح دیده می‌شود با توجه به حضور پیک مربوط به ارتعاش پیوند دوگانه C = N و پیک مربوط به به ارتعاش کششی O-H می‌توان نتیجه گرفت که اکسیم از کتون مورد نظر حاصل گردیده و طیف HNMR تمام ۲۷ پروتون مورد انتظار را نشان می‌دهد و نیز در طیف CNMR کربن‌های اکسیم با فرمول ذیل را تأیید می‌نماید به این ترتیب می‌توان نتیجه گرفت که کریستال‌های سینه و سوزی تهیه شده با نقطه ذوب ۱۱۹-۱۱۸ درجه سانتی‌گراد RF=0.8 اکسیم از کتون با عامل الکلی ساخته شده در مرحله قبل سنتز گردیده و به علت داشتن نقطه ذوب شارپ و ایجاد تنها یک لکه در TLC این اکسیم فاقد هر گونه ایزومری می‌باشد.[/tab][tab title=”منابع / پی نوشت ها” icon=”fa-pencil-square-o”]Synthesise Wiley , New York , (1991).

[۲]. C.O.Kappe.Tetra hedron , 49 , 6937 , (1993).

[۳]. H.Firouzabadi , N.Iran poor , F.Kiaee zadeh and J.Toofan , Tetrahedron , 42 ,719 , (1986).

[۴]. I.M.Baltork and Sh.Poushirbani , Synth.Commun. 26 , 1 , (1996).

[۵]. A.R.Hajipour and N.Mahboub khah, J.Chem. Reserch , 122 , (1988).

[۶]. A.demir , G.Tanyeh , O.Sesenoglu , S.Demic , Tetra hedron Lett , 37 , 1 , 407 , (1996).

[۷]. L.G.Donadma and W.Z.H.Heldt , Organic Reactions , 11 , (1960).

[۸]. Robert.Conley and Raymond.J.Lange , J.Org.Chem. , 28 , 210 , (1963).

[۹]. G.Leclerc , A.Mann , C.Camille , G.Wermuth , Jurnal of Medical

Chemistry , 20 ,12 , 1657 , (1991).

[۱۰]. آسیب بدنی در جنگ خردل ـ گوگردی، دکتر حسین الیاسی، مرکز اطلاع رسانی و خدمات علمی جهاد سازندگی، (۱۳۷۲).

[۱۱]. ش.م.ر ـ بهداری کل سپاه پاسداران انقلاب اسلامی، شناخت سلاحهای شیمیائی و درمان عوارض حاصل از آنها، دارو و درمان، (۱۳۶۶).

[۱۲]. R.A.W,Rosychuk and K.V.Fieseler , Veterinary Dermatology , 12 , 13 , (2001).

[۱۳]. J.Kassa , Jurnal of Toxicology , Clinical Toxxicology , 40 , 803-816 , (2002).

[۱۴]. Martin K.Johnson , Dag Jacobsen , Tim J.Meredith , Peter Eyer Andrew J.Heath , Emergency Medicine , 12 , 22 , (2000).

[۱۵]. Baji , H.Flammang , M.Kimny , T.Gasques , F.Compagnon , P.L.Delcourt , Eur.J.Med.Chem , 30 , 617-626 , (1995).

[۱۶]. Lovey , R.G.Elliott , A.J.Kaminski , J.J.Loebenberg , J.Med.Chem , 35 , 4221-4229 , (1992).

[۱۷]. Tafi , A.Anastassopoulou , J.Med.Chem , 39 , 1227-1235 , (1996).

[۱۸]. Griffith , R.Tracy , Antifungal drugs.In:Foye s Priciples of Medicinal Chemicstry , 5th Edition , 891-903 , (2002).

[۱۹]. Korolkovas , Essntials of Medicinal Chemistry , 2nd Edition , 680-694 , (1988).

[۲۰]. Sheppart , D.Lampiris , Basic and Clinical Pharmacology , 7th Edition , 780-787.

[۲۱]. Lyman , Walsh , Drugs , 44 , 9-35 , (1992).

[۲۲]. Formtling , Drugs of Today , 20 , 325-349 , (1984).

[۲۳]. Lwata , K.Yamashia , I.Uehara , H.Hozawa , Chemotherapy , 38 , 435-443 , (1990).

[۲۴]. A.R.Martin , Wilson and Gisvolds Text book of organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry , 10th Edition , 185-196 , (1998).

[۲۵]. Rossello , A.Bertini , S.Lapucci , A.Macchia , M.Martinelli , A.Rapposelli , S.Herreros , E.Macchia , J.Med Chem. , 45 , 4903-4912 , (2002).

[۲۶]. Ji , H.Zhou , Y.Zhang , M.Zhu , J.Song , Y.Lu , J.Zhu J.Med.Chem. , 43 , 2493-2505 , (2000).

[۲۷]. Yoshida , Y.Aoyama , Biochem.Pharmacol. , 36 , 229-235 , (1987).

[۲۸]. Mixich ,V.G.Thiele , Drug Res. , 29II , 1510-1513 , (1979).

[۲۹]. Rossi , R.Carpita , A.Piergiorgio , P.Manniana , L.Valensin , Tetrahedron , 55 , 11343-11364 , (1999).

[۳۰]. Tuncbilek , M.Bozdag , O.Ayhan-Kiilcigil , G.Altanlar , N.Buyukbingol , E.Ertan , Drug Res. , 49 II , 853-857 , (1999).

[۳۱]. F.Dorn , Chem.Abst. , 97 , 163017c , (1982).

[۳۲]. Ankhimwala , M.D.Naik , Chem.Abst. , 115 , 91889d , (1991).

[۳۳]. AlNakib , T.Bezjak , V.Meegan , M.J.Chandy , Eur.J.Med.Chem , 25 , 455-462 , (1990).

[۳۴]. Rane , D.F.Fishman , A.G.Pike , Synthesis , 8 , 694-695 , (1984).

[۳۵]. C.Fest , K.J.Schmidt , The chemistry of organophosphorus pesticides , (1973).

[۳۷]. Tomi Jarvinen , Simon L.Croft , T.Garnier , Bioorganic and

Medicinal Chemistry , 12 , 3497-3502 , (2004).

[۳۸]. مبادی آنتی بیوتیک‌ها، رونالد راینر، دکتر عباس شفیعی، دکتر  قنبر پور، انتشارات دانشگاه تهران، (۱۳۷۱).

[۳۹]. میکروب‌شناسی داروئی، وب هوگو، آ.د. راسل، دکتر صدیقه فضلی، انتشارات دانشکده علوم پزشکی مشهد، (۱۳۷۱).

[۴۰]. Boyd R.F. , Hoerl B.G. , Basic medical microbiology , 4th Edition ,

(۱۹۹۸).

[۴۱]. شیمی درمانی (فارماکولوژی ضد میکروب‌ها و ضد سرطان‌ها)، ثمینی، دهپور، شریف‌زاده، چاپ اول، (۱۳۷۴).

[۴۲]. فارماکولوژی کاتزونگ، ترور، کاتزونگ، ترور، منصور میرزائی، چاپ دوم، (۱۳۷۸).

[۴۳]. فارماکولوژی گات، گات، بهرام قاضی جهانی، منوچهر بشیریان، بیژن جهانگیری، جلد دوم، چاپ اول، (۱۳۷۱).

[۴۴]. اطلاعات و کاربرد بالینی آنتی بیوتیک‌ها، رحیمی‌نژاد، اجتماعی، چاپ اول، (۱۳۷۳).

[۴۵]. Remington , The saince and Practice of pharmacy , 20th Edition , (2000).

[۴۶]. Evans DA. , Funkenstein H.H. , Albert  M.S. , JAMA , 262 , 2551-2556 , (1989).

[۴۷]. R.Katzma , Amagor Killer , Arch. Neurol , 33 , 217-218 , (1976).

[۴۸]. P.Davies , Aj.Malony , Lancet , 2 , 1457-1459 , (1976).

[۴۹]. R.Mayeux , M.Sano , N.Engl.J.Med , 34 , 1670-1679 , (1999).

[۵۰]. A.I.Bush , Current opinion in Psychiat , 14 , 341-348 , (2001).

[۵۱]. Current opinion in Therapeutic patent , 3(10) , 1555-1557 , (1993).

[۵۲]. اصول طب داخلی هاریسون، بیماری‌های مغز و اعصاب، آقاجانی، آینده‌سازان، (۱۳۷۰).

[۵۳]. بررسی دیدگاه‌های تازه در دارو درمانی اپی لپسی، ارضی، گله‌دار، معاونت پژوهشی وزارت بهداشت درمان و آموزش پزشکی، چاپ اول.

[۵۴]. فارماکوتراپی صرع، ثمینی، مجله‌ رازی، سال چهارم، شماره۶، (تیر ۱۳۷۲).

[۵۵]. فارماکولوژی پایه و بالینی، برترام، کاتزونگ، باقرزاده، رفوگران، پاک کار، درخشان، انتشارات شهر آب ویرایش پنجم، جلد اول، (۱۳۷۱).

[۵۶]. اطلاعات داروئی بالینی داروهای ژنریک ایران، جاویدان نژاد، حاجی بابائی، مرکز نشر دانشگاهی ویرایش دوم، جلد دوم، (۱۳۷۰).

[۵۷]. Tina Martin , Sharon Lobert , Bioorganic and Medicinal Chemistry , 12 , 3307-3312 , (1999).

[۵۸]. Chem.Abst. , Vol:85 , 149 , 36b , (1976).

[۵۹]. Schoen , K.Wolf , R.Arzneim-Forsch , Chem. Abst. , Vol:78 , 2574d , (1973).

[۶۰]. W.Wayne and H.Adkins , J.Am.Chem. soc , 62 , 3401 , (1940).

[۶۱]. Christophe Bochu , Axel Couture and Pierre Grandclaudon , J.Org Cem , (1988).

[۶۲]. F.A.Davis , M.Serajul Maque and R.M.Preslarski , J.Org.Chem , 54 , 2021 , (1989).

[۶۳]. شیمی آلی تجربی نوین، رابرتس، گیلبرت، ردوالد، وینگرو، هوشنگ پیرالهی، مرکز نشر دانشگاهی، (۱۳۷۰).

[/tab][/tabgroup]

خرید و دانلود فوری

نسخه کامل و آماده
4900 تومانبرای دریافت نسخه کامل

170 صفحه فارسی

فونت استاندارد/Yagut/14

فرمت فایل WORDوPDF

دارای ضمانت بازگشت وجه

نسخه قابل ویرایش+نسخه آماده چاپ

دریافت فوری + ارسال به ایمیل

[well boxbgcolor=”#e5e5e5″ class=”fontawesome-section”][tblock title=”برای مشاهده تمام پروژه ها ، تحقیق ها و پایان نامه های مربوط به رشته ی خود روی آن کلیک کنید.”][/well]

(برای امنیت و سهولت بیشتر پیشنهاد میشود با نرم افزارهای موزیلا فایر فاکس و یا گوگل کروم وارد شوید)

***************************

*************************************

پرداخت از درگاه امن شاپرک  با همکاری شرکت زرین پال صورت میگیرد

 ۱۵ درصد از درآمد فروش این فایل به کودکان سرطانی(موسسه خیریه کمک به کودکان سرطانی) اهدا میشود

پس از پرداخت،علاوه بر ارسال فوری فایل ها به ایمیلتان،مستقیماً به صورت اتوماتیک به لینک دانلود فایل ها  ارجاع داده میشوید.

در صورت نیاز به هرگونه راهنمایی با ایمیل (MASTER@NEXAVARE.COM) یا شماره تماس پشتیبان (۰۹۳۶۹۲۵۴۳۲۹) در ارتباط باشید

[alert type=”alert-danger”]کاربر گرامی، برای تهیه این اثر هزینه و زمان زیادی صرف شده است.که اکنون با این قیمت ناچیز در اختیار شما قرار گرفته است.لطفاً  تنها جهت استفاده دانشجویی یا شخصی خرید نمایید.همچنین اگر مدیر یک وبسایت یا وبلاگ هستید خواهش میکنیم آن را کپی نکنید.و یا در صورت کپی منبع را به صورت لینک درج نمایید. ضمناً شرعاً هم لازم به کسب رضایت است که به علت زحمت زیاد در انتشار ، کارشناسان ما رضایت استفاده بدون پرداخت هزینه آن را ندارند.تشکر از حمایت شما[/alert]


درباره نویسنده

publisher4 222 نوشته در سیستم همکاری در خرید و فروش فایل نگزاوار دارد . مشاهده تمام نوشته های

مطالب مرتبط


دیدگاه ها


دیدگاه‌ها بسته شده‌اند.